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魏旭东教授研究荟萃之78全反式维甲酸

文章来源：急性白血病发布时间:2016-11-2 10:54:16 点击数：次

本文发表于年11月第24卷第11期《白血病·淋巴瘤》

急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）是急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）的特殊亚型。全反式维甲酸（all-transretinoicacid，ATRA）对APL有极佳的疗效，三氧化二砷（arsenictrioxide，ATO）是治疗APL的另一有效药物。ATRA联合ATO的双药诱导缓解治疗方案具有高完全缓解（CR）率、能够缩短达CR时间；ATRA和ATO均能引起肝功能异常的不良反应，但针对ATRA联合ATO是否增加治疗相关肝毒性的问题，目前缺乏专门的对照性临床研究。因此我们回顾性分析80例初治的APL患者，比较ATRA联合ATO双药诱导缓解组与ATRO或ATO单药诱导缓解组疗效以及肝功能异常发生率，旨在探讨双药诱导缓解方案相对单用ATRA或ATO诱导缓解是否增加了肝脏毒性。

1、病例和方法

1.1病例年6月～年2月我院收治的80例初发APL患者，其中男44例，女36例，平均年龄31.2岁（7岁～68岁），无肝炎、肝硬化等病史，入院时肝功检测未见异常，检测骨髓细胞形态学，流式免疫分型，FLT3突变，根据FAB分型确诊，并经PML/RARα融合基因、染色体t（15；17）或荧光原位杂交（FISH）检测证实，根据初诊时外周血白细胞计数、FLT3突变检测结果进行危险分层。38例患者经ATRA联合ATO双药诱导缓解，具体为ATRA25mg·m-2·d-1口服，ATO0.16mg·kg-1·d-1加入ml生理盐水中静脉滴注大于6小时，若外周血白细胞数≧10×，则应用去甲氧柔红霉素（IDA）10mg/d或柔红霉素（DNR）40-60mg/d，根据白细胞数决定用药天数；42例患者经ATRA或ATO单药诱导缓解治疗，用量用法同上。治疗期间每3-4天检测肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（ALT），天门冬氨酸氨基转移酶（AST），总胆红素（TB），碱性磷酸酶（ALP），γ-谷氨酰转肽酶（GGT）等，依据WHO化疗毒副作用分级标准将肝功能异常分为0～Ⅳ度，若出现Ⅰ～Ⅱ度肝功能异常，则减量使用ATRA或ATO，Ⅱ度以上肝功能异常则暂时停药，并给予还原性谷胱甘肽和（或）甘草类保肝药治疗。

1.2方法比较两组患者CR率，达CR时间，肝功能异常发生率的差异；对发生肝功能异常的患者进行分析，比较中、重度肝功能异常率，开始肝功能异常的时间，肝功检测指标的差异。

1.3统计学分析采用SPSS18.0统计软件分析数据，定量资料以()或中位数表示，定量资料采用t检验、校正的t检验或Wilcoxon秩和检验，定性资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般资料及CR率（见表1）两组患者年龄、性别、预后分组情况，合并蒽环类药物化疗的患者例数均无统计学差异（P0.05）；ATRA联合ATO双药诱导组38例患者中可评价疗效患者36例（2例患者中途自动出院）均获CR；单药诱导缓解组42例患者中2例因诱导分化综合征死亡，1例因脑出血死亡，1例中途自动出院，可评价疗效患者38例均获CR，两组CR率（94.7%与90.5%）差异无统计学意义（P0.05），但达CR的时间（天）双药诱导组明显短于单药诱导组，差异有统计学意义（P0.05）。

2.2肝损害80例患者中，共有44例患者发生肝功能异常，38例双药诱导患者中肝功能异常发生率68.4%，显著高于单药诱导患者的肝功能异常发生率（42.9%），差异具有统计学意义（P0.05）（表1）。对发生肝功能异常的患者进行统计学分析，发现双药诱导组与单药诱导组患者年龄、性别、高危患者例数、是否合并蒽环类药物化疗以及是否发生诱导分化综合征均无显著统计学差异（P0.05）（表2），但双药诱导组患者中、重度肝功能异常的发生率、ALT异常率、AST异常率均高于单药诱导组，差异具有统计学意义（P0.05），双药诱导组ALT和AST异常检测峰值显著高于单药诱导组，统计学差异显著（P0.05）；两组中STB、ALP、GGT异常率无明显差异，开始出现肝功能异常的时间的差异无统计学意义（P0.05）（表3）。

2.3治疗所有Ⅰ～Ⅱ度肝功能异常患者经化疗药物减量或应用保肝药物，4～10天后肝功能检测指标均恢复正常范围；Ⅱ～Ⅳ度肝功能异常经暂时停药以及联用两种保肝药物治疗，肝功能检测指标多在7～14天后恢复正常范围；无患者因肝功能衰竭死亡。

3、讨论

急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的急性髓系白血病（AML），APL患者早期易发生弥散性血管内凝血（DIC），发病急，病死率高。15号染色体上的早幼粒细胞基因和17号染色体上的维甲酸受体α基因融合形成PML-RARα基因，是APL发病的主要分子机制，全反式维甲酸（ATRA）也正因其靶向性针对该融合基因而对APL具有极佳的疗效。国内报道ATRA治疗APL完全缓解（CR）率82.7%[1]。三氧化二砷（ATO）是继ATRA之后又一非常有效的治疗，对初治患者有效率94.3%，对复发、难治性APL亦有一定疗效[2]。研究证明ATRA与ATO对APL细胞具有协同促分化作用，无交叉耐药性，并可促进相互之间的敏感性[3]，ATRA联合ATO的双药诱导缓解方案CR率可达90%以上[3,4]，相对单药ATRA或ATO能够缩短达CR的时间，并能够改善总生存[5,6]，目前已成为不能耐受蒽环类药物APL患者的诱导缓解和巩固治疗措施。

ATRA治疗APL的主要毒副作用有高白细胞综合征、黏膜干燥、头痛头晕、消化道反应、骨关节痛、肝功能损害（12.35%）等[1]。ATO治疗过程中的主要毒副作用包括诱导分化综合征、骨髓抑制、消化道反应、肝功能改变（14.1%）等[2]。ATRA和ATO均具有肝毒性，尚可见到两药治疗APL所致肝衰竭的报导[7,8]，但两药联用是否加重诱导缓解期间APL患者的肝毒性，多项研究显示了不同的结果，且未见到专门的对照性研究。国内报导ATRA联合ATO诱导缓解APL过程中肝功能异常的发生率分别为65.5%[9]和62.2%[10]，白萍萍等[11]也报导了相似的结果，但也有研究报导了较低的肝功能异常发生率为35.6%[12]。多项研究显示ATRA联合ATO的双诱导方案相对单药ATRA或ATO具有更高的肝功能异常发生率，统计学差异显著[6,13,14]；但相反的报导结果也屡见不鲜[15,16,5]。为探讨ATRA联合ATO的双药诱导缓解方案是否加重APL患者的肝毒性，我们回顾性分析了80例初治APL患者，研究ATRA联合ATO双药诱导组与单药诱导组肝功能异常发生率，中重度肝脏不良反应发生率，开始肝功能异常的时间，ALT、AST、ALP、GGT、STB等检测指标的差异。

统计学分析显示两组患者在年龄、性别、预后分组、是否联合蒽环类药物化疗上均无显著性差异，说明两组患者具有可比性。双药诱导组与单药诱导组CR率无统计学差异，但达CR时间双诱导组明显缩短，差异具有显著性，说明双药诱导缓解治疗可使患者较快地获得CR，与文献[5]报导结果相似。双药诱导组肝功能异常的发生率较高达68.4%，与文献[9]、[10]报导结果相似，而需停药的中重度肝脏不良反应发生率亦高于单药药诱导组，差异均具有统计学意义，可见ATRA联合ATO双诱导加重了肝脏毒性，且肝损伤程度较重。对发生肝功能异常的患者进行分析，两组中肝功能异常患者的年龄、性别、预后分层、是否合并蒽环类药物化疗、是否发生诱导分化综合征的差异均无显著性差异；双药诱导组中ALT和AST异常率较高，且该两种指标异常检测峰值在双药诱导组中高于单药诱导组，差异具有统计学意义，说明ALT和AST可能是反应诱导缓解期间肝功能异常较敏感的指标；但出现肝功能异常的时间以及STB、ALP、GGT异常率无统计学差异。

ATO是中药砒霜的主要成分，有剧毒。ATO对肝脏的毒性作用机制可能包括以下几个方面[17]：(1)破坏肝细胞线粒体，抑制线粒体细胞色素C氧化酶及ATP酶的活性，使肝细胞能量产生障碍。(2)抑制细胞生长作用：可能阻断或延缓细胞DNA合成及有丝分裂时相，使细胞停滞在S期和G／M期。(3)过氧化作用：ATO诱导细胞内ROS产生、抗氧化能力降低，使细胞的氧化和抗氧化平衡破坏，从而导致氧化损伤的发生，最终使细胞生存率降低[18]。ATRA导致急性危及生命肝功能损伤的报导虽不少见，但其导致肝损害的机制尚不明确；ATRA治疗过程中的主要不良反应为诱导分化综合征，此时各种细胞因子、炎症因子调节失衡，可能导致肝细胞缺血缺氧，肝细胞代谢功能下降，砷的排出减慢，可能是两药联合加重肝损伤的机制之一，但我们发现发生ATRA联合ATO组与单药诱导组肝损害患者的维甲酸综合征的发生率无明显差异，可能存在其他机制尚需进一步研究。

总之，ATRA联合ATO在缩短APL患者缓解时间提高疗效的同时也增加了肝毒性，肝损害的发生率升高，损害程度亦较重。ATRA联合ATO双药诱导缓解治疗时，需密切监测肝功能变化，ALT和AST是比较敏感的指标，及时的保肝治疗是必要的。

表1两组患者年龄、性别、预后分组、合并用药、CR、肝损害等比较

分组例数年龄性别高危患者合并蒽环类CR率达CR时间肝功能异常

（中位值岁）例数药物化疗（中位值天）发生率

双诱导组男16例例94.7%.4%

（7～58）女22例（36/38）（20～36）（26/38）

单诱导组男12例例90.5%.9%

（8～68）女30例（38/42）（25～49）（18/42）

t=0.χ2=1.χ2=0.χ2=0.aχ2=0.aZ=3.bχ2=5.

P=0.89P=0.P=0.P=0.P=0.P＜0.*P=0.*

*P0.05，差异有统计学意义，a校正的χ2检验，bWilcoxon秩和检验

表2肝功能异常患者一般情况、预后分组、是否联合蒽环类药物化疗比较