汤森路透急性髓细胞性白血病异质性临床

原文作者:BthKirnan

20世纪70年代起，人们根据显微镜下细胞差异对急性髓系白血病（AML）进行分型。但最近研究发现AML同时存在染色体水平的突变。随着该疾病遗传变异的不断发现，人们逐渐认识到遗传突变对治疗预后有着显著影响。根据发病率和患病率数据库显示，美国AML发生率为十万分之2.7，按发病率属于罕见疾病。虽然并不常见，但随着患者年龄增加和对当前上市药物敏感性降低，其发病率和死亡率呈现指数上升。

疾病背景信息

急性髓性白血病是一种发生于骨髓来源的造血干细胞癌症。异常白细胞、红细胞和/或血小板在骨髓中累积，抑制正常造血细胞生成。由此AML患者可表现如发热、疲劳、机会性感染、易出血和挫伤等症状。该疾病可经骨髓穿刺和白血病细胞活检诊断，并通过显微镜下和/或遗传分类判断亚型。腰椎穿刺和CT扫描可确定转移证据。由于不存在实体肿瘤，因此没有对成人AML的分级系统。

基因变异

AML发病取决于两种变异：一种变异发生后导致细胞增殖增加，另一种变异抑制快速增殖的细胞成熟。I类突变即导致增殖增加的突变，包括FLT3和KIT突变。这两种突变均与临床预后差有关。II类突变抑制细胞成熟，包括CBFB-MYH11、CEBPA、NPM1、PML-RARA和RUNX-RUNX1T1突变，这些突变往往治疗预后佳，MLL-MLLT3突变预后中等，而DEK-NUP则提示预后较差。多数急性早幼粒细胞性白血病存在PML-RARA突变。此外，表观遗传修饰基因突变尚在研究中，包括IDH1、IDH2和DNMT3A突变。根据氨基酸取代情况，可将这些突变分为许多亚型。

随着AML研究进展，人们逐渐认识到该疾病存在的异质性，新的突变型及其与预后的关系被不断确定。对临床试验来说，这些基因突变可被用作提示AML亚型靶向治疗预后的生物标记物。在设计临床试验时，可用于患者分类，并确定患者入组/排除标准及预测预后。

图1：急性髓细胞性白血病临床试验中选用的基因突变。Cortllis?临床试验情报。年9月21日

市场空间

治疗前对AML患者进行评估，以确定其所接受的治疗类型。传统基于癌症祖细胞（FAB分类）将该疾病划归为8个不同亚型，而世界卫生组织（WHO）考虑到该疾病的异质性，发布了新的分类系统。该系统按照基因突变、既往治疗、骨髓增生异常相关改变对AML进行分类，不能按上述分类的则归入未指定（包括FAB分类）和其他罕见分类。此外，AML的治疗分为三期：诱导（induction）、缓解后治疗（post-rmission）和巩固治疗（consolidation）。AML治疗方案确定同时基于疾病类型和患者所处的治疗分期。当前治疗标准多为数轮化疗后进行骨髓移植。支持治疗包括抗生素抗感染，红细胞输液治疗贫血，以及血小板输血治疗出血。当前上市药物包括化疗药物和含砷化合物，以及用于早幼粒细胞白血病治疗的全反式维甲酸（图2）。

图2：治疗急性髓细胞性白血病的已上市药物。Cortllis?竞争情报。年9月21日。

临床发展空间

从Cortllis?竞争情报可知，目前制药公司正在开展中的AML临床试验共项。其中31项为针对基因突变进行的候选药物研究。活跃在该领域的顶级公司有Clgn，诺华，Arog，AmbitBioscincs，Gnzym，Karyopharm和拜耳（图3）。

图3：正在进行的制药公司赞助的基因突变性AML临床试验赞助商/合作商图示。Cortllis?临床试验情报。年9月21日。

多数正在进行的基因突变性临床试验仍处于早期（I期和II期），其中26%为联合I/II期临床试验（图4）。

图4：正在进行的制药公司赞助的基因突变性AML临床试验分期图示。Cortllis?临床试验情报。年9月21日。

从候选药物种类看，细胞调节剂、基因靶向药物和信号分子调节药物的数量在过去10年中基本不变，而信号通路调节药物和蛋白质靶向药物在过去5年中显著增长。免疫调节药物在-年AML研究中无报道，但在过去5年中作为候选药物出现在AML研究中（图5）。

图5：-年和-年AML临床研究候选药物种类比较。Cortllis?临床试验情报。年9月21日。

随着急性髓细胞性白血病异质性的不断发现，越来越多的基因突变位点被纳入研究，成为精确用药的靶向位点。到年，共10项临床研究涉及AML突变性。这10项研究中