招募患者一项评估PRACINOSTA

1.试验药物简介

Pracinosta是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的口服抑制剂，HDAC对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用，HDAC联合去甲基化药物可能会对AML原始细胞表观遗传学产生协同作用，使机体内抑癌基因的表达得以恢复。适应症是急性髓性白血病。

2.试验目的

主要目的是在接受阿扎胞苷作为背景治疗的患者中证实pracinostat治疗（A组–实验组）相比于安慰剂治疗（B组–对照组）在总生存期（OS）方面的优效性。

次要目的:评价pracinostat的有效性,安全性和耐受性,主要代谢物的药代动力学特征;评估pracinostat对阿扎胞苷的药代动力学可能的药物相互作用（仅在欧洲选定中心);治疗组和对照组的卫生经济评估.

3.试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：II期

设计类型：平行分组

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围：国际多中心

试验人数：总体人，中国40人

4.入选标准

1年龄≥18岁的新诊断为、经组织学或细胞学证实的急性髓性白血病男性或女性患者

2基于以下情况之一，在入组时不能接受强化化疗方案：I.年龄≥75岁，或II.年龄75岁，同时存在以下至少1种合并症：a.ECOG体力状况评分为2分b.临床上显著的心血管疾病，定义为：i.左室射血分数（LVEF）≤50%，在第1天前的3个月内测量的，通过ECHO/MUGA证实的ii.需要药物治疗的充血性心力衰竭iii.需要药物治疗的慢性稳定性心绞痛iv.先前伴有后遗症的脑血管意外c.临床上显著的肺疾病，定义为：i.1秒钟用力呼气量（FEV1）≤65%的预期结果ii.肺一氧化碳（DLCO）弥散量≤65%的预期结果，在第1天前的3个月内通过肺功能检查证实。d.糖尿病伴症状性器官损伤（例如，视网膜病变、肾病、神经病、血管病变）e.需要长期疾病缓解性药物治疗（例如，依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、甲氨蝶呤或类似药物）的自身免疫性炎性疾病（例如，类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病或类似疾病）f.III类肥胖，定义为体重指数（BMI）40kg/m2。g.肾功能受损，定义为血清肌酐1.3mg/dL（μmol/L）或肌酐清除率70mL/min，但符合标准#7

3骨髓中存在≥20%的原始细胞

4外周白细胞（WBC）计数/μL,对于细胞减少，为了使白细胞计数在第1天之前降低至μL，允许在筛选期间以及最长至第1周期第1~14天内使用羟基脲。在第1周期第14天后，禁止使用羟基脲

5ECOG体力状况评分≤2

6通过以下实验室结果证实，具有良好的器官功能：a.总胆红素≤2×正常范围上限（ULN）或3×ULN（对于Gilbert-Meulengracht综合征患者）b.天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN

7血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50mL/min（基于机构标准）

8筛选时心电图（ECG）上基于Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）≤ms

9手术绝育的男性患者，或愿意同意禁欲（戒除异性性交）或在整个研究治疗期间以及最后一次研究药物给药后3个月内使用屏障避孕措施并同意在整个研究治疗期间以及最后一次研究药物给药后3个月内不捐献精子的男性患者

10在参与研究期间愿意使用高效的避孕措施或在整个研究治疗期间以及最后一次研究药物给药后3个月内同意禁欲（戒除异性性交）的育龄女性患者

11育龄期女性患者在开始研究药物给药前1周内进行的血清妊娠检测结果应呈阴性

12在进行不属于正常医疗护理的任何研究相关程序之前，愿意提供自愿的书面知情同意书

13愿意且能够了解本研究的性质，并遵守研究和随访程序

5.排除标准

1能够接受强化诱导化疗

2存在急性髓性白血病相关inv（16）/t（16;16）/del（16q）、t（15;17）（即，早幼粒细胞白血病）伴/不伴二级畸变；缺乏del（9q）或复杂核型的t（8;21）

3在最近12个月内存在活动性恶性疾病，适当治疗的子宫颈原位癌、非黑素瘤皮肤癌和浅表膀胱肿瘤（Ta[非侵袭性肿瘤]、Tis[原位癌]和T1[肿瘤侵入固有膜]）除外。在与医学监查员协商后可考虑其他恶性肿瘤

4存在研究者认为可能会危害患者的安全或将研究结果置于风险之中的危及生命的疾病（除急性髓性白血病外），不受控制的医学状况或器官系统功能障碍

5心律失常未得到控制；存在任何基于纽约心脏病协会（NYHA）功能分级确定的3~4级心脏疾病

6存在中枢神经系统（CNS）受累的证据

7接受过急性髓性白血病的既往治疗，不包括下述允许的治疗：a.用于细胞减灭的羟基脲治疗b.在入组（第1天）前30天内接受过一个疗程的去甲基化药物治疗（即，最多7次阿扎胞苷或3~5天地西他滨治疗）

8在筛选前≤30天内使用实验药物

9接受过任何既往HDAC抑制剂治疗

10接受过既往去甲基化药物治疗，但排除标准7.b中允许的治疗除外

11已知对pracinostat、阿扎胞苷或甘露醇的任何组分过敏

12人免疫缺陷病毒（HIV）或活动性、不受控制的丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染

13存在引起无法服用口服药物、吸收不良综合征或需要静脉营养补给的胃肠（GI）道疾病；存在影响吸收的既往外科手术；或不受控制的炎性胃肠疾病（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎）

14任何疾病、精神状况、代谢障碍、体格检查结果或临床实验室检查异常结果，并有理由怀疑其可能导致禁忌使用pracinostat和/或阿扎胞苷、可能增加研究参与的相关风险、可能影响研究结果的判读、或使患者不适合参与本研究的疾病或病症

15哺乳期妇女

16目前吸烟者（允许使用贴剂、口香糖或含液体的尼古丁电子烟）。在pracinostat首次给药前至少8天戒烟的患者可入组研究，前提是在整个研究期间保持戒烟状态

17禁用合并药物

18不受控感染

19既往接受超过1个周期的HMA或骨髓移植治疗任何早于AML的既往血液疾病

6.研究者信息

姓名

江浩，医学博士

职称

主任医师

邮政地址

中国北京市西城区西直门南大街11号

邮编

单位名称

医院

序号

机构名称

主要研究者

国家

省（州）

城市

1

上海交通大医院

李军民

中国

上海

上海

2

医院

张钰

中国

广东省

广州

3

医院

邵宗鸿

中国

天津

天津

4

医院

高素君

中国

吉林

长春

5

福建医院

胡建达

中国

福建

福州

6

医院

杜欣

中国

广东省

广州

7

医院

刘辉

中国

北京

北京