Ph急性白血病引领治疗模式的转变

费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病（Ph+ALL）既往一直被视为是ALL中预后较差的亚型。单用化疗的完全缓解率（CR）至少比Ph阴性的ALL低10%，中位生存8个月左右，5年无事件生存率（EFS）＜20%。近10年来，酪氨酸激酶抑制剂（TKLs）的引入使几乎所有的患者获得完全血液学缓解。提高的CR率转化为更多的患者能早期接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）和生存获益，从而整体上提高了患者无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。近年来，分子靶向药物和免疫治疗的进一步发展，为这一类型的白血病患者带来了极大的根治前景，并引领着ALL治疗模式的转变。

1诱导化疗治疗模式的改变

传统的ALL治疗模式是以细胞毒药物联合为基础的诱导治疗，巩固治疗和维持治疗。Ph+ALL是一种高危的疾病亚型，故allo-HSCT是巩固治疗和难治/复发患者的常规选择。在TKLs时代，诱导化疗中加入TKI抑制剂已经成为Ph+ALL患者诱导化疗的金标准。无论使用一代TKI抑制剂伊马替尼（imatinib），还是第二代抑制剂达沙替尼（dasatinib）、尼洛替尼（nilotinib），或三代抑制剂泊那替尼（ponatinib），诱导治疗CR率均超过90%，治疗相关死亡率低于5%，DFS和OS率均明显改善。同时这种靶向治疗的优势也通过化疗剂量的降低转化为整体疗效提高而日益彰显。

意大利GIMEMA研究采用伊马替尼或达沙替尼单药联合类固醇激素诱导治疗，无全身化疗，辅以中枢神经系统鞘注预防。早期这种治疗策略主要应用于老年患者，随着临床获益的证据出现，目前已经扩展到成人中使用，CR率可达96%?%，无诱导相关死亡。表明这种策略的有效性，可行性和更高的安全性。LAL-B研究中，老年Ph+ALL（中位年龄69岁，范围61?83岁）采用伊马替尼（mg/d）联合泼尼松，鞘内注射预防中枢神经系统白血病，所有患者达到CR，长期随访结果显示3年DFS和OS率分别为50%和69%。在随后的LAU试验中扩大到18岁以上的患者，达沙替尼联合泼尼松作为诱导治疗，CR率也达%，2年DFS和OS率分别为50%和72%。PETHEMA研究组Ph-08试验采用降低化疗强度，同时增加伊马替尼剂量，CR率%，EFS也有改善。Chalandon等最近比较例患者用低强度化疗（长春新碱、地塞米松）联合伊马替尼与伊马替尼联合hyperCVAD方案的结果，显示在低剂量化疗组有更好的CR率（98%：91%），同时在3年OS率（53%：49%）和EFS率（46%：38%）上均有优势。基于这些证据，美国MD安德森肿瘤中心（MDACC）也将TKL药物联合hyperCVAD方案的化疗剂量减低（mini-hyperCVAD），以保证诱导化疗的安全。

另一个重要的问题聚焦在诱导化疗时一线使用二代或者三代TKLs药物是否可能更快地获得更深的缓解，从而取得更好的疗效。研究显示Ph+ALL的发生同时依赖于Src激酶和BCR-ABL激酶的双活化。达沙替尼同时抑制酪氨酸激酶和Src激酶，以及能透过血脑屏障的特性，理论上在Ph+ALL的治疗上可能比伊马替尼有更好的获益。美国MD安德森癌症中心比较了伊马替尼和达沙替尼分别与HyperCVAD方案联合的对照研究结果，两组患者CR率相似，分别为93%和94%，非移植的两组患者中虽然DSF和OS率差异仍无统计学意义，但达沙替尼组患者显现出更好的生存优势，毒性反应主要是胸腔和心包积液。韩国一项尼洛替尼治疗Ph+ALL的2期临床试验，50例新诊断的患者中，45例（90%）获得CR，5例（10%）死于诱导化疗；2年无复发生存率，EFS和OS率分别为71.1%，49.4%和66.2%。最近，Ottmann等报道EWALL研究的结果，47例年龄55岁的老年患者，给予标准化疗联合尼洛替尼治疗，97%获得CR，30%达到完全分子学缓解，但出现严重不良事件34次。MDACC肿瘤中心报道了泊那替尼联合HyperCVAD方案的2期研究结果，37例患者均达到CR，75%的患者达主要分子学反应，中位随访18个月，6例非复发死亡，1年无进展生存和OS率分别为96%和86%。泊那替尼可针对TI突变，动物试验结果也能透过血脑屏障。治疗相关的不良反应有血栓形成，心率失常和高血压。

因此，目前认为在诱导治疗中应该考虑TKIs联合化疗毒性较小的方案，使患者更快、更安全地获得血液学缓解，有更多的机会接受allo-HSCT或其他后续的巩固治疗。

2分子生物学分层策略拓宽治疗方法，改变疾病预后

通常认为Ph+ALL是高危的B-ALL亚型，如果有合适的供者，在CR1期尽早行allo-HSCT是治疗的金标准，并且是治愈成人Ph+ALL的主要方法。但有关分析表明：接受移植的患者往往都是情况较好的，而那些复发很快或者一般情况差的患者通常没有机会移植，这使得绝大部分发表的临床研究都存在明显的选择性偏倚，夸大了移植的效果。实际上能够接受移植的患者比例不超过30%。考虑到移植后较高的移植相关死亡率，如何权衡HLA配型不相合供者移植风险与化疗联合TKLs治疗的生存受益，是一个难以决策的问题。缓解后定期的BCR/ABL基因分析是早期治疗分层和反映预后很好的指标，因为在治疗的各阶段BCR/ABL基因的持续残余或增加，表明对TKLs和化疗反应不佳。另外，有研究提示对不能进行allo-HSCT的患者，通过长期的多靶向维持治疗也能治愈。经TKLs治疗达到分子生物学阴性的患者也有可能经auto-HSCT治愈。EBMT最近报道了迄今为止TKLs时代最大的allo-HSCT研究队列（n=），得出以下结论：①无论单因素分析还是多因素分析，移植前使用TKLs药物可以获得更好的OS（47%：38%）和更低的复发率（3%：50%）；②移植时MRD是否转阴与OS，无白血病生存率（LFS），复发率及非复发死亡率无明显关系；③allo-HSCT后预防性使用TKLs，对改善LFS，OS和复发率有重要作用。

因此，MRD监测可以成为一个明确的预后因素，并且可能确实推动Ph+ALL患者进一步个体化分层的治疗策略。在TKLs时代，虽然allo-HSCT仍然是符合条件的成人Ph+ALL患者首选的治疗方法，但目前已经不是唯一的选择。对于那些无法或不愿意接受allo-HSCT的患者，在获得稳定分子生物学缓解的患者中选择进行auto-HSCT。多靶点、多机制长期维持治疗已经改变了Ph+ALL的自然病程，使部分患者获得长期分子生物学缓解，甚至使患者达到治愈。根据MRD监测的结果对Ph+ALL患者分层，明确哪些患者能够真正从异基因移植、自体移植或化疗联合TKIs治疗中获益。

事实上，持续的MRD阳性和（或）增加可能提示基因突变的出现，因此应在这些患者中进行突变基因筛查，决策是否使用新型TKLs和其他治疗手段。在伊马替尼治疗后复发患者中80%?90%有BCR/ABL基因突变，主要是P-loop和TI突变。采用达沙替尼治疗的患者，复发时最常见的是TI突变，而P-loop突变不常见。突变可能与TKLs药物使用压力筛选有关，但也有学者认为这些突变，包括TI，可能在诊断时就已经存在，下一代测序分析（NGS）可能阐明BCR/ABL基因突变的复杂性。除了TI突变，重要的临床问题还有复合突变的发生，复合突变定义为2个或更多的分子突变的存在，复合突变也可能是通过持续TKLs治疗的选择性压力引起。复合突变与TI突变一样，是治疗上面临的最大挑战。此外，其他与预后相关的分子生物学分层因素包括IKZF1基因缺失，携带BCR/ABLP融合基因转录本等，在今后的疾病分层上均应该考虑和深入研究。

3联合免疫治疗将最终改变ALL的治疗模式

Allo-HSCT的移植物抗白血病作用给患者带来了移植物抗宿主病（GVHD）的不良反应，成为影响造血干细胞移植近期和远期疗效的主要障碍。联合多种免疫抑制的方法虽然部分解决了植入和急性GVHD的发生，但对移植远期并发症，如慢性GVHD，免疫缺陷状态的感染，继发第二肿瘤等诸多问题，还需要更多的临床研究和观察。在Ph+ALL治疗领域，今后有前途的方法是基于将TKLs靶向药物与免疫治疗策略的结合，会带来ALL治疗模式的变革。

Blinatumomab是一种双特异性结合CD19和CD3的T细胞“引导”抗体，通过CD19识别白血病细胞，CD3结合和活化T细胞，介导细胞抗白血病作用。目前正在进行一项随机3期临床研究显示在Ph+ALL患者也有明显疗效。研究数据表明，Blinatumomab能在预后不良因素的患者中诱导有效的分子反应。进一步的研究将探讨其用于allo-HSCT或TKLs诱导缓解后作为根除MRD，预防疾病复发的策略。欧洲白血病协作组正在进行一项Blinatumomab用于复发/难治性Ph+ALL成人患者的临床研究。另一个已在临床应用的是将CD22单克隆抗体与细胞毒素刺孢霉素偶联（Inotuzumabozogamicin），利用单克隆抗体的特异性结合介导细胞毒素对肿瘤细胞的杀伤，也可以结合使用TKLs来治疗Ph+ALL。

嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T）是近年来最具有吸引力的免疫治疗方法。CD19在B-ALL细胞高度表达，而除淋巴组织之外的正常组织不表达，从而是一种理想的细胞特异性靶向治疗技术。自问世以来，主要在难治/复发的患者中进行有限的临床研究，初步的疗效已在多种高危淋巴增生性疾病得到证实，包括成人Ph+ALL。美国宾夕法尼亚大学应用CD19CAR-T治疗30例难治/复发性ALL患者，27例（90%）取得CR，22例获得MRD阴性；其中2例为Blinatumomab耐药，15例为allo-HSCT后复发；治疗有效的患者可在血液、骨髓、脑脊液中监测到CAR-T细胞扩增，6个月时EFS率为67%，OS率为78%，最长生存者已经超过3年。其他中心研究结果与此类似，在难治/复发的ALL患者中CR率约90%，今后的研究方向是如何获得持久的疗效和与其他治疗方法的联合或序贯使用。CAR-T的最佳适应证，使用的时机，方案优化，以及个体化制备技术都有广阔的探索前景。

4总结和展望

Ph+ALL治疗中联合TKLs是获得治疗成功的基本要素，诱导治疗中减少化疗毒性的策略，可使患者更快、更安全地获得血液学缓解。缓解后allo-HSCT仍然是目前治愈患者的金标准，但TKLs联合化疗已经彰显出获得长期生存的作用，如何平衡高危移植方法的不良反应和无allo-HSCT复发的风险，是今后应该研究和







































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