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乐城新药吉瑞替尼获批上市靶向FLT3突

文章来源：急性白血病发布时间:2021-10-18 13:54:35 点击数：次

　2月4日，中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准适加坦?（英文商品名XOSPATA?，通用名富马酸吉瑞替尼片，gilteritinibfumaratetablets，以下统称为吉瑞替尼）用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到携带FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发性（疾病复发）或难治性（治疗耐药）急性髓系白血病（AML）成人患者。吉瑞替尼于年7月获得NMPA的优先审评资格，并在年11月被列入第三批临床急需境外新药名单，在加速通道下，已获得批准。

特许药物XOSPATA?

临床急需新药主要是一些国外上市我国尚未上市的罕见病新药，以及用于防治严重危及生命或严重影响生活质量的疾病，且尚无有效治疗手段或具有明显临床优势的新药。吉瑞替尼治疗携带FLT3突变的复发、难治AML具有显著临床优势，被FDA授予治疗AML的突破性疗法资格，于年在日本和美国先后上市，是全球首个获批用于治疗携带FLT3突变的复发、难治性AML的FLT3抑制剂，此后相继在欧盟、加拿大、韩国、巴西和澳大利亚等多个国家获得批准。吉瑞替尼如今在中国获批，也将极大满足国内AML患者的临床治疗需求。

靶向FLT3：高选择性吉瑞替尼利剑出鞘，填补临床治疗空白

AML是成年人最常见的白血病类型之一，其特征为髓系细胞的异常增生和分化，在老年人中更为常见，伴随着严重的并发症和高死亡率。据流行病学家估计，到年，全球AML患者数量将以年增长率（AGR）2.51%的速度增至例。在预测期内，中国城镇的贡献率最高，确诊病例将从年的例增长到年的例（AGR为3.54%）。到年，8个国家（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本和中国）的AML确诊病例预计将从例增加到例[1]。在过去10年间，AML的发病率在不断上升，新发AML发病率平均每年上升1.5%。然而过去40年间，虽然针对AML开发了多种治疗手段，如化疗、放疗、干细胞移植、免疫治疗和靶向治疗，但是现有的每一种治疗手段的缺陷也显而易见。总体来说，AML的总体长期生存率仍然不高且未明显改善，预后不良，尤其在难治及老年患者中[2]。AML的靶向治疗，往往局限于特定基因突变，如IDH1/IDH2、NPM1、DNMT3A。Rosnet在年首次报道发现酪氨酸激酶家族新成员FLT3[3]。染色体13q12上的FLT3编码在正常造血干/祖细胞上表达的受体酪氨酸激酶（RTK），通过与其配体结合，在早期造血过程中促进造血细胞的增殖和分化发挥重要作用。FLT3基因突变导致FLT3受体酪氨酸激酶的自身磷酸化，持续激活了细胞增殖的信号转导通路并且抑制了细胞凋亡，可导致造血过程中未成熟细胞的恶性增殖，而发生恶性血液疾病[4]。来源：参考文献[3]年，Nakao率先报道白血病患者中存在FLT3基因突变以及肿瘤特异性[5]。时至今日，FLT3已经被证实是AML最常见的致癌突变，约占AML患者的20%-30%[6]。FLT3突变常见的类型主要包括受体近膜域的内部串联重复（internaltandemduplication，ITD）和酪氨酸激酶域（tyrosinekinasedomain，TKD）的点突变，突变概率分别为25%和5%[7]。来源：参考文献[6]存在FLT3基因突变的AML患者，其预后相对较差，接受传统化疗的FLT3未突变患者３年存活率为45%~55%，而接受同样治疗的携带ITD型FLT3突变患者3年存活率不到20%[8]。吉瑞替尼则对AML患者中的两种常见FLT3突变——FLT3-ITD和FLT3-TKD均有抑制作用。根据药物的发展演变，FLT3抑制剂出现了明显的代系差异。米哚妥林、舒尼替尼、索拉非尼和来他替尼（Lestaurtinib）等药物属于第一代FLT3抑制剂，这类抑制剂通常属于非特异性的多靶点TKI抑制剂，对FLT3缺乏特异性，易导致脱靶毒性。吉瑞替尼、奎扎替尼（quizartinib）、克瑞兰尼（crenolanib）是更具选择性和有效性的第二代药物，作为选择性FLT3抑制剂，与第一代抑制剂相比，疗效更好，特异性更强。

双重抑制，临床研究证实吉瑞替尼疗效优于挽救化疗

吉瑞替尼属于FLT3和AXL双重抑制剂，对FLT3-ITD和FLT3-D突变均有效，并同时抑制与FLT3抑制剂耐药相关的AXL激酶，在之前接受过索拉非尼治疗的患者中，54%的FLT3-ITD-D突变患者达到完全缓解[9]。而在激酶选择上，吉瑞替尼也显示了高度选择性，对c-KIT没有抑制作用（＞倍）。参考文献[10]此外，在临床前研究中，吉瑞替尼在单次或重复给药后，中位最大浓度持续2–6小时，平均消除半衰期为小时。研究结果还显示，保持较高的血药浓度对吉瑞替尼临床疗效具有积极影响。参考文献[11]吉瑞替尼的Ⅲ期临床研究（ADMIRAL研究）结果显示，在复发性或难治性FLT3突变AML成人患者（n=）中，与挽救性化疗相比，吉瑞替尼治疗能显著延长总生存期（OS），中位OS为9.3个月vs5.6个月（HR=0.64，95%CI0.49-0.83；P=0.）。参考文献[12]

结语

吉瑞替尼的上市对国内AML患者而言意义重大，一方面填补了FLT3突变阳性AML患者的靶向治疗空白；另一方面吉瑞替尼与其他AML新疗法，如BCL-2抑制剂维奈克拉等，治疗靶点不同，在不同的AML亚型疾病中共同为患者带来治疗改变，将来也可以作为联合用药方案扩大AML患者受益群体。作为临床急需新药，吉瑞替尼的上市必然会受到国内患者群体和临床医生的重视。未来如果能够加速进入国家医保谈判，提高吉瑞替尼的可及性，将会使更多的患者获益。

参考资料：

[1]GlobalData：AcuteMyeloidLeukemia-EpidemiologyForecastto.

[2]程弘绩，杨艳丽.急性髓系白血病靶向治疗研究进展.癌症进展,vol18（1）:14-17.

[3]RosnetO,MatteiMG,MarchettoS,etal.IsolationandchromosomallocalizationofanovelFMS-liketyrosinekinasegene.Genomics9:-.

[4]MariaLarrosa-Garcia，MariaR.Baer.FLT3InhibitorsinAcuteMyeloidLeukemia:CurrentStatusandFutureDirections.MolCancerTher;16(6)June.

[5]MNakao，etal.Internaltandemduplicationoftheflt3genefoundinacutemyeloidleukemia,Leukemia.Dec;10(12):-8.

[6]DanielRReed，etal.Gilteritinib:AnFMS-liketyrosinekinase3/AXLtyrosinekinaseinhibitorforthetreatmentofrelapsedorrefractoryacutemyeloidleukemiapatients.JOncolPharmPractice,,26（5）：.

[7]GillilandDG,GriffinJD.TherolesofFLT3inhematopoiesisandleukemia.Blood,;:–42.

[8]朱文婷，白秋江.FLT3I突变型急性髓性白血病的靶向治疗药物吉列替尼.中国药业，,29（3）：74-77.

[9]江伟，高玉娟.急性髓系白血病中FLT3基因突变的研究进展,临床与病理杂志.,40(3):-.

[10]MasamichiMori，etal.Gilteritinib,aFLT3/AXLinhibitor,showsantileukemicactivityinmousemodelsofFLT3mutatedacutemyeloidleukemia.InvestNewDrugs()35:–.

[11]AngelaJoubertJ，etal.PharmacokineticProfileofGilteritinib:ANovelFLT?3TyrosineKinaseInhibitor.ClinicalPharmacokinetics()59:–.

[12]A.E.Perl,G,etal.GilteritiniborChemotherapyforRelapsedorRefractoryFLT3-MutatedAML.NEnglJMed;:-40.