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中药化学生物学——“中药化学”与“生物学”交叉形成的新兴学科

曾克武1姜勇1王晶1叶敏1李军2艾晓妮1宋月林2韩利文3刘可春3屠鹏飞1,2通信作者

1.北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室2.北京中医药大学中药学院中药现代研究中心3.齐鲁工业大学(山东省科学院)山东省科学院生物研究所

中药中药是中华民族数千年来与疾病作斗争的主要武器,是我们的祖先不断实践创造的原创药物和原创知识。神农尝百草、葛洪炼丹,这些耳熟能详的故事,以及《沈氏良方》(北宋·沈括著)记载从大量人尿中提取秋石(性激素结晶)、《集验方》(年,洪遵著)记载樟脑、《医学入门》(年,李梴著)记载用发酵法从五倍子中制备没食子酸、《本草纲目》(年,李时珍著)记载用升华法制备纯化樟脑,历史上中药领域的这些创新与发展,为世界药物学和化学的发展做出了重要的贡献。随着现代科学的发展,尤其是新中国成立以来,人们认识到中药需要发展,必须采用现代科学技术对中药的效用和有效成分进行阐释,特别是实施中药现代化以来,科研人员利用现代药学、化学、生命科学等学科研究成果和技术手段,深入阐释了中药的药效物质和作用机制,对于中药现代化和国际化发挥了重要作用。但是如何发挥中医药对现代科学尤其是生命科学和医学的贡献,是中医药工作者急需考虑的问题,也是中医药工作者的责任和担当。为此,笔者提出“中药化学生物学”的概念,以期通过“中药化学生物学”的研究,在阐明中药活性成分的作用靶点和分子机制的基础上,为生命科学和现代医学的发展做出贡献。

1“中药化学生物学”的定义和主要研究内容

中药化学生物学(traditionalChinesemedicinechemicalbiology,TCMchemicalbiology,TCMCB)系指在中医药理论指导下,以中药活性(药效)成分为工具,研究中药活性小分子的作用靶点和对生命过程的调控作用,是中药化学与生物学交叉的一门学科。其主要研究内容包括4个方面:(1)对中药活性成分进行作用靶点和分子机制研究,阐明中药药效物质及其作用机制;(2)以中医药理论为指导,以药性明确的中药活性成分为工具,探讨中药药性和中医证候的生物学本质;(3)阐明中药活性成分的药效作用、作用靶点和分子机制,发现生物活性先导结构和药物作用靶点;(4)以中药活性分子为工具,探讨生命过程的科学本质和疾病的发生发展机制。

“中药化学生物学”与“化学生物学”有着本质的区别,其特色和优势在于:“中药化学生物学”的理论基础是中医药理论,中医药理论与现代医学理论对生命有机体和疾病的认识是完全不同的,如,中医认为“肺与大肠相表里”“肾主骨,生髓,通脑”,这些与现代医学的认识完全不同。因此,以中医药理论为指导,以临床确有疗效的中药活性成分为工具,发现的药物作用靶点、阐释的生命现象和疾病的发生发展机制可能与现代生命科学和医学完全不同,可能产生很多原创性成果。如,有研究以活血化瘀理论为指导,发现苏木抗脑缺血的活性成分苏木酮A具有显著的抗神经炎症作用,深入研究表明,其直接作用靶点为肌苷5-磷酸脱氢酶2(IMPDH2),进而发现苏木酮A以共价键作用于靶点IMPDH2上的位半胱氨酸(CYS),该位点为药物的全新作用位点。研究结果为抗炎和免疫抑制药物的设计和活性筛选提供了一个很好的作用靶点。“中药化学生物学”的本质在于以中医药理论为指导。如果没有中医药理论指导的“中药化学生物学”与“化学生物学”将不会有任何差别。

2“中药化学生物学”学科创建的学术思想

2.1借鉴“化学生物学”的研究方法与技术手段探究中医药理论的现代科学内涵

中医对疾病诊断及治疗有其一套自身的完整理论体系,该理论体系完全不同于现代医学,但却同样具有很好的疗效,甚至对某些慢性病和免疫性疾病的治疗效果还要优于现代医学。但是由于中医药理论的阐释使用了一套独特的“语言定义系统”,长期以来不仅不能得到全球范围的广泛认同,而且连国人也颇有异议。因此,如何通过科学实证的方法进而使用一种“世界通用语言”诠释中医药理论背后的科学道理,使其被更多人所理解与接受,这是实现中医药可持续发展和弘扬中医药优秀文化的关键科学问题。

“化学生物学”是以具有一定生物活性的化学小分子为工具,探究生命现象的科学本质以及疾病发生发展机制的一门科学,是“化学”与“生物学”深度交叉与融合的产物。“中药化学生物学”的任务之一就是以中医药理论为指导,以临床确有疗效的中药(提取物)或其活性分子为工具,借鉴“化学生物学”的研究方法与技术手段,从分子、细胞及整体等多个水平探究中药(提取物)或其活性分子的作用靶点(群)、信号通路及其生物学功能,从而揭示中医药理论的生物学基础,诠释中医药理论的现代科学内涵。如,以药性明确的中药或其活性分子为探针,探究其作用靶点和信号通路,则该靶点蛋白及其信号通路就有可能与疾病相对应的“证”有关。同样,以中医“证候”为研究对象,以相对应的中药及其复方为工具,探究其靶点(群)及其下游信号通路,则其靶点蛋白(群)及其下游信号通路就有可能与疾病的“证候”相关。实际上,中医药传统上就有很多类似的研究方法,比如,中医里的“桂枝汤证”主要表现为中风、发热、有汗、恶风、头痛、鼻塞、脉浮而缓,桂枝汤主之,可通过辛温解表的作用有效治疗上述症状;再如“麻黄汤证”主要表现为头痛发热、身疼腰痛、恶风、无汗而喘者,患者服用麻黄汤后可通过发汗解表,宣肺平喘等作用有效治疗上述症状;此外,还有很多诸如使用麻杏石甘汤治疗“麻杏石甘汤证”,使用小青龙汤治疗“小青龙汤证”等案例。这实际上就是原始和朴素的“中药化学生物学”思想。

2.2以“中药化学生物学”为桥梁,发挥中医药对现代药物创新和生命科学发展的贡献

历史上中医药的发展为现代医学、化学和药物学的发展做出了重大贡献,但是随着西方近代和现代科学的发展,中医药一直被动地利用现代科学技术和理论阐释自己,以期让别人接受。而没有与时俱进、主动地利用中医药的思维和理论的特色与优势探究生命有机体的科学本质、疾病的发生发展规律、药物的作用靶点与分子机制,因此,在现代科学发展中中医药一直处于被动局面。少有的中药活性成分及其作用机制研究,却产出了诸如青蒿素、石杉碱甲、三氧化二砷等一批国际