ASH大咖评马军教授强化

　第61届美国血液学会（ASH）年会

年第61届美国血液学会（ASH）年会将于年12月7日至10日在美国佛罗里达州奥兰多举行。本次会议将有机会回顾数千篇科学摘要，重点介绍血液学最热门话题的最新动态。ECOG-ACRIN（EA）E研究在急性髓系白血病成年患者中评估了强化治疗后地西他滨维持治疗的疗效，其最新研究数据将在本次ASH大会上公布。医脉通邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所的马军教授对此研究结果进行了点评。

◆◆专家简介◆◆

马军教授

主任医师、博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事长

北京希思科临床肿瘤学研究基金会第四届监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

CSCO抗白血病联盟主席

中华医学会血液学分会前任副主任委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国医师协会肿瘤分会副会长

CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席

◆◆研究背景◆◆

AML成年患者，强化诱导和巩固治疗后，复发仍然是治疗失败的最常见原因。因此，研究者进行了一项前瞻性随机II期研究，旨在确定地西他滨（DAC）维持治疗的安全性及其对无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的影响，治疗方案选择地西他滨3天给药方案，每4周为1个疗程，持续1年（根据Lubbert等，Haematologica97:,）。在大型多中心ECOG-ACRIN（EA）EIII期临床试验中，对年龄≥60岁的AML患者在强化治疗后进行观察（OBS）。

◆◆研究方法◆◆

既往已经报道了E（n=）的研究设计和主要结果（Foran等人，ASH＃a，），证明与单药氯法拉滨（CLO）相比，标准剂量的7+3（柔红霉素60mg/m2）诱导化疗和中等剂量Ara-C巩固治疗表现出更好的OS，尽管CR/CRi（血细胞计数未完全恢复的CR）和诱导死亡率相似。诱导后的所有CR/CRi患者（n=）随机分配接受2个周期的巩固治疗（Ara-C1.5g/m2x12剂；如果年龄≥70岁则为6剂）或单药CLO治疗。

再次进行骨髓活检证实巩固治疗后仍处于CR/CRi的患者参加了“第3步”维持治疗的研究，即1：1随机分组（按诱导疗法、细胞遗传学风险组、年龄70岁分层）至OBS或DAC（20mg/m2IV第1-3天，每4周为1个疗程，持续1年）。由于血液学恢复延迟，DAC至多可以保留4周，但是每个方案均不允许降低剂量，并且DAC不能持续超过12个月。两组患者均每4周接受全血细胞计数（CBC）评估，为期1年，每3个月（或怀疑临床复发时）进行骨髓活检，为期2年。

“第3步”被设计为II期随机对照试点研究，目标入组人数是，假设随机发生了次事件和2年随访，DAC维持治疗1年（使用预先指定的单侧对数秩检验显著性水平为0.1），允许90%的检验效能发现降低36％的DFS风险比（HR）。但是，由于标准治疗组观察到优异的OS，年2月E进一步的入组计划被独立数据安全监测委员会(DSMC)暂停，因此“第3步”仅完成了目标入组额的70％。除非另有说明，否则报告的P值按惯例是双侧的。

◆◆研究结果◆◆

“第3步”的总入组人数为（计划）（DAC61，OBS59），中位年龄为69岁（范围60-85），各组基线临床特征保持平衡；大多数患者具有细胞遗传学中等风险（74.2％）、ECOG体能状态（PS）=0/1（96％）。DAC中位治疗周期为6（范围为0-13），为意向性分析。中位随访时间为49.8个月。有90例DFS事件（OBS47例，DAC43例），有82例死亡事件（OBS46例，DAC36例）。图中显示了单变量DFS和OS，以及相关的双侧p值。DAC相比OBS,两组OS差异具有统计学显著性（单侧p=0.06），并且DFS存在获益的趋势（单侧p=0.11），特别是对于CLO患者（表）。

研究者根据统计数据运用多元Cox回归分析（调整ECOGPS、性别、继发性AML和基线血液学参数），证实了DFS（单侧p=0.10）和OS（单侧p=0.07）较高的HR。

可获得FLT3-ITD状态的患者数为96，其中84例为FLT3-ITD阴性（OBS46，DAC38）。重要的是，在FLT3-ITD阴性的较大亚组中观察到DAC维持治疗显著提高了OS（p=0.）（图）。

除3级发热性中性粒细胞减少症（9％）和4级可逆血细胞减少症外，DAC一般耐受良好，没有出现5级不良事件。

◆◆结论◆◆

在该随机II期研究中，根据预先指定的统计设计方案，AML强化治疗后DAC维持1年可显著改善OSHR，并且DFS也有改善的趋势。此外，对于FLT3-ITD阴性患者的OS也有重要影响。尽管早期E研究的终止而导致的入组患者人数受限，以及II期E研究终点的设计具有固有的局限性，但结果仍表明DAC维持治疗对AML患者生存期的延长具有重要影响。这些数据有力地支持开展DAC维持治疗的III期随机对照研究，尤其是针对人数更多的中等风险FLT3-ITD阴性患者。

◆◆专家点评◆◆

本文首先更新了E研究结果，证明与单药氯法拉滨（CLO）相比，标准剂量的7＋3诱导化疗（柔红霉素60mg/m2）和中等剂量Ara-C巩固治疗表现出更好的OS，尽管CR/CRi和诱导死亡率相似。诱导后的所有CR/CRi患者随机分配接受2个周期的巩固治疗（Ara-C1.5g/m2x12剂；如果年龄≥70岁则为6剂）或单药CLO治疗。

维持治疗的II期随机对照试点研究，即1：1随机分组（按诱导疗法、细胞遗传学风险组、年龄70岁分层）至观察（OBS）或DAC（20mg/m2IV第1-3天，每4周为1个疗程，持续1年）。DAC相比OBS,两组OS差异具有统计学显著性（单侧p=0.06），并且DFS存在获益的趋势（单侧p=0.11），特别是对于CLO患者。尽管早期E研究的终止而导致的入组患者人数受限，以及II期E研究终点的设计具有固有的局限性，但结果仍表明DAC维持治疗对AML患者生存期的延长具有重要影响。这些数据有力地支持开展DAC维持治疗的III期随机对照研究，尤其是针对人数更多的中等风险FLT3-ITD阴性患者。

急性白血病的治疗可以分为诱导治疗、巩固强化治疗和维持治疗3个阶段。其中维持治疗是急性淋巴细胞白血病治疗的一个重要组成部分。此外，维持治疗常常也应用于急性早幼粒细胞白血病（APL）。但维持治疗并不常规应用于急性髓系白血病（AML，非APL）。目前缺乏可以有效提高AML患者疗效的维持治疗方案。

去甲基化药物是近年应用于AML治疗的一类新的治疗药物，它具有与既往化疗药物不同的作用机制。将其用于维持治疗，可以提高前期诱导和巩固治疗不充分的老年AML患者的总体生存。因此，有望将去甲基化药物应用于老年AML的维持治疗，从而进一步提高老年AML疗效。

医脉通编译整理自：