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NatRev抗体偶联药物ADC从理念

文章来源：急性白血病发布时间:2021-3-20 15:19:14 点击数：次

撰文：知否

IF=53.；

推荐度：★★★★★

亮点：

1、阐述了ADC抗癌药物的设计和发展历史

2、指出目前ADC药物出现的毒性和耐药性以及所面临的治疗的局限性

3、提出几种假设和新颖的ADC设计策略，以最大限度地发挥ADC药物的优势，为癌症患者提供的潜在好处

癌症的精准治疗一直是科学家们研究的热门方向，抗体偶联药物（ADC，单克隆抗体通过化学连接子与生物活性药物结合）被认为是未来十年单克隆抗体药物发展的重要方向之一，尤其是在肿瘤靶向治疗领域。近日，发表在《NatureReviewsClinicalOncology》上的一篇题为“Unlockingthepotentialofantibody–drugconjugatesforcancertherapy”的综述就详细的介绍了ADC药物在癌症治疗方面的最新进展及其所面临的主要问题。

ADC药物的发展和设计ADC用于治疗癌症患者的临床试验开始于20世纪80年代，但因其治疗指数很小和严重药物毒性，导致ADC药物并未有效的发展。这期间的经历反应了“魔术子弹”从理念到现实的复杂性。直到年FDA批准首个CD33靶向药物Gemtuzumabozogamicin用于急性髓性白血病的治疗。表1列举了目前美国FDA批准的九种ADC药物。从临床试验阶段结束后，ADC药物的数量可见ADC药物开发的难度。

ADC的设计理念非常简单，就是利用肿瘤细胞表面的特异抗原、通过单克隆抗体将杀伤性小分子药物选择性递送到肿瘤组织，以达到靶向杀死癌细胞的目的（图1：ADC药物的模块化组件）。但是ADC亦不同于抗体和小分子药物，想要达到预期的治疗效果，需要多方因素的协调辅助甚至包括肿瘤微环境（TME），这就赋予ADC药物设计的复杂性。ADC的成功主要取决于四个因素：1）抗体的选择，ADC药物中抗体应具有较高的特异性和亲和力以及低免疫原性和低交叉反应性；目前所有的ADC药物的抗体都是IgG分子，与IgG2和IgG4抗体相比，IgG1抗体的血清半衰期相似，大多数ADC建立在IgG1骨架上，；并且ADC抗体宜采用人源化或者全人原化，以降低免疫原性；2）抗原靶点的选择，ADC药物主要用于肿瘤治疗，因此理想的单抗靶点选择原则是在肿瘤细胞中高表达而在正常细胞中不表达，或者低表达，同时靶点还要位于细胞表面以便于抗原抗体结合，目前批准用于治疗实体肿瘤的ADC成功靶点的例子包括HER2,TROP2和nectin4，用于治疗血液瘤的靶点有CD22，CD30，CD33，CD79b，BCMA，每一种蛋白在非恶性组织中都有一定程度的表达，但它们经常被肿瘤细胞过表达；3）连接子的种类和偶联策略，连接子除了具备有效传递细胞毒性药物的基本条件外，还要求有在血液循环中稳定存在以及在进入肿瘤细胞后快速释放药物分子等特性；主要分为可裂解连接子和不可裂解连接子；4）小分子药物活性，这是决定ADC药物杀伤力的关键因素；目前使用的毒素药物分为微观抑制剂和DNA损伤剂，除了具有极高的细胞毒性外，还要求有足够的水溶性和在血液中的稳定性，同时药物抗体比（DAR）也是要考虑的因素之一。

ADC药物的作用机制ADC是用于癌症治疗的最复杂的策略之一，它整合了抗体和细胞毒性药物的作用，因此表现出独特的作用机制和药代动力学特征。同时ADC发挥其治疗作用具有时序性复杂性。ADC可以被认为是前药，在许多情况下，需要目标细胞的加工和代谢，然后才能完全实现其最终活性。但是一般给药后ADC的命运有两种：一种是由于在生产过程中不完全偶联和/或偶联物不稳定，ADC在到达癌症组织之前就作为三种成分循环，另一种稳定的ADC从毛细血管外推后，抗体通过被动扩散到达肿瘤细胞，通常导致缓慢、低效和异质组织渗透，只有1%的ADC实际剂量达到了肿瘤细胞，再次强调了ADC设计中有效载荷效力的必要性。由于是抗体抗原设计原理，所以ADC药物需要穿过“组织屏障”与目标抗原直接接触，以获得最佳的细胞毒性，然而药物在不同组织的分布差异也是影响ADC药效的因素之一。然后进一步通过抗原抗体特异性结合；或是提高抗体以依赖的细胞介导的细胞毒毒性作用（ADCC），从而介导杀伤细胞直接杀伤癌细胞；或是抑制抗原受体下游信号传导，将癌细胞阻滞于调定点，诱导癌细胞凋亡；或是在癌细胞中释放的药物对相邻癌细胞实施“旁观者效应”而杀伤癌细胞。（图2：ADC药物的作用机制）

ADC在临床上的表现

ADC活性的复杂性对ADC分子结构与临床观察到的宏观活性和毒性分布之间的关系提出值得思考的问题。研究ADC用于癌症治疗的试验的成功和失败揭示了这些关系，并提供了可以指导药物和临床试验设计的经验教训。

1）治疗中的活性-难治性癌症，目前在实体肿瘤适应症中批准的所有ADC都是专门为治疗难治性癌症患者贴上标签的，这是基于在这些患者群体中显示的疗效：首先在对与ADC具有相同靶点或主要作用机制的药物耐药的癌症中观察到ADC的活性，对于这些癌症，耐药的药理机制在癌细胞中实现治疗性药物浓度，而不是细胞对针对特定目标或途径的药物的绝对不敏感；因此，在这种临床背景下，ADC活性的基础可能反映了一种优越的治疗指标，即抗体导向的有效载荷释放使足够的细胞毒性肿瘤内药物水平得以实现，同时最小化全身毒性；其次，T-DXD在T-DM1难治性癌症中表现出活性，尽管具有相同的抗HER2抗体骨架，与T-DM1相比，T-DXd具有可切割的链接器和较高的DAR，而且携带的有效载荷与T-DM1有很大的不同，这表明ADC的临床活性并不是由单一方面决定的，而是药物效力，作用机制和实际有效剂量共同决定；最后，肿瘤内异质性是抵抗靶向治疗的主要基础，具有可切割连接剂和膜透性有效载荷的ADC通过旁观者效应产生额外的活性，然而，旁观者效应的潜在好处必须与毒性风险的潜在增加相权衡。

2）毒性问题，在ADCs中，靶抗原的表达模式影响细胞毒性药物的分布及其积累，这偶尔会导致明显的“靶上、瘤外”毒性，而这些毒性不一定依赖于有效载荷；经管如此，“非目标，非肿瘤”AES似乎主导了大多数现有ADC的毒性特征，这种非目标毒性可能归因于有效载荷在循环、非肿瘤组织或TME中的释放，以及有效载荷随后对相关非恶性组织的影响。这些复杂的因素使得ADC的安全性很难单独根据它们的组成来预测。

3）耐药性，关于ADC的耐药性机制尚未定论，然而，初步证据表明，细胞可以在几个机械步骤中逃避ADC的活性，包括靶标抗原的下调、ADC内化和处理或有效载荷主动外排作用。（图3：ADC可能的耐药机制）

最大限度的发挥ADC潜力

1）ADC-内在策略，ADC本质上是模块化的，以根据特定的肿瘤亚型优化ADC结构的每个元素，但是为其他临床应用优化的mAbs可能并不是最好的ADC骨架，特别是考虑到越来越多的证据表明ADC内化和细胞内转运是ADC细胞毒性活性的核心，例如，与曲妥珠单抗相比，帕妥珠单抗对HER2的亲和力是高度依赖于pH的，因此抗体-抗原复合物的快速解离发生在低pH环境中。由此双特异性抗体的出现为创新提供思路，这种药物可能被用来增强抗体的内化和/或处理，或者提高肿瘤的特异性-目前正在积极探索的可能性。利用靶蛋白集中在肿瘤组织中出现的突变蛋白，可最大限度地提高靶向性。利用靶向分子，如肽片段、单链可变片段（单链可变片段的非共价二聚体），将其毒性有效载荷传递给抗原表达细胞，这些努力的主要动机是希望较小的药物结合物将改善肿瘤组织的穿透，从而改善有效载荷的传递（图4：增强ADC活性的联合治疗策略）。

2）ADC-外在策略，一方面确定最有可能受益于ADC治疗的患者，改进预测生物标志物来指导ADC治疗，努力表征肿瘤对ADC的敏感性将比对靶标蛋白的定量表达来的更有实际意义；ADC增强对肿瘤的活性，其中目标抗原在功能上是相关的，但在许多情况下，目标抗原只是作为肿瘤细胞上ADC的对接站，肿瘤惰性细胞表面标记仍然可以用于ADC内化和有效载荷传递；另一方面合理治疗组合，比如和激酶抑制剂联合，以提高其临床疗效，使用组合药物来治疗调节目标抗原动力学，从而通过刺激目标过表达或促进目标降解来增强肿瘤细胞对ADC的易感性，目前正在进行20多项临床研究，调查ADC与批准或实验免疫治疗相结合。支持这一策略的理论基础包括ADC介导的免疫原性细胞死亡和肿瘤浸润淋巴细胞的招募，可能通过免疫效应细胞促进对免疫冷肿瘤的识别和/或增强ADC活性。

ADC是目前实现癌症精准治疗最有前景的策略之一，经过几十年的研究，已有几种药物的开发，为癌症患者提供了明显的治疗效益。总的来说，可靠的临床前试验优化平台至关重要，ADC的发展领域将大大受益于对ADC处理和活性的更细致的理解，这种理解发生在抗体-抗原参与后，无论是在细胞特异性还是肿瘤特异性的基础上。这些知识将为药物和试验设计提供信息，并促进向最有可能从中受益的患者优化分配ADC。TME因素对ADC的影响，以及对这些药物的耐药机制在患者中的作用，在很大程度上仍未被探索。

作者介绍

SaratChandarlapaty,MD,PhD医学肿瘤学家

凯特林癌症中心人类肿瘤学和病理学课程的实验室主任

侧重于了解生长因子信号转导通路在癌症中异常激活的调控，重点是乳腺癌发病机制，实验室的一项重大工作是检查PI3K通路的监管，包括乳腺癌不同亚型的的反馈和交错通路（具有PI3K/AKT/mTOR活化）的识别和表征路径，确定肿瘤表型中负反馈的生物学意义，临床前和早期临床开发，克服反馈中质的抗PI3K/AKT/mTOR抑制剂，以及分析人体肿瘤样本，以更全面地了解乳腺癌靶向治疗的抗药性。

第二项重大工作是研究癌症雌激素受体突变的重要性，包括识别癌症中激素独立ER活化的不同手段，确定特定突变对ER激活和作用的影响，以及开发对野生类型和突变形式的ER强烈对抗的抑制剂。

参考文献：

Unlockingthepotentialofantibody–drugconjugatesforcancertherapy

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