魏旭东教授研究荟萃之107沙利度胺联

本文发表于中华内科杂志年11月第55卷第11期

沙利度胺联合干扰素、白介素-2治疗复发难治性急性髓系白血病

魏旭东艾昊米瑞华陈琳袁芳芳郝芊萌尹青松汪萍宋永平

前言

急性髓系白血病（AML）是一种遗传基因高度异质性造血干细胞克隆发育紊乱的疾病，其起病急，进展迅速，一般自然病程仅数周或数月。对复发/难治的AML患者如何选择合适的治疗方案仍是目前较为棘手的问题。我们前期工作发现，沙利度胺联合干扰素对复发/难治套细胞淋巴瘤有较好疗效[1]，受此启示，我们尝试用沙利度胺联合干扰素、白细胞介素-2用于治疗复发/难治AML患者并取得一定的疗效，现报道如下。

资料与方法

1研究对象

本研究对年1月至年12医院接受沙利度胺联合重组人干扰素α-1b（rhIFNα-1b）、白介素-2（IL-2）治疗的12例复发/难治AML患者进行回顾分析。观察所有患者的临床特征，对所有患者的总体反应率（ORR）以及该方案的安全性等进行分析。12例患者均经骨髓细胞形态学、流式细胞免疫分型、细胞遗传学、分子生物学检查后确诊。其中男性7例，女性5例，中位年龄45.5岁（10-74）岁，AML-M25例，AML-M42例，AML-M54例，AML-M71例。伴有FLT3-ITD基因突变3例，伴C-kit基因突变1例。根据NCCN指南对12例患者结合遗传学及分子学指标进行预后分组，其中预后中等组7例，预后不良组5例。1例AML-M5患者伴有髓外侵犯。1例AML-M7患者伴有慢性丙型病毒性肝炎。12例患者中11例均经过≥2个周期化疗未缓解或达到缓解后再次复发，1例患者1个疗程未缓解。所有患者均因年龄、身体状态、经济或无合适供者无法进行造血干细胞移植。12例患者具体情况详见表1。

2治疗方案

患者均自愿接受沙利度胺联合rhIFNα-1b、IL-2方案治疗，应用该方案前所有患者例行常规检查，具体方法为：沙利度胺片（50mg/片，常州制药厂有限公司），起始剂量为mg每晚睡前服用，若患者可耐受，剂量增加至mg。重组人干扰素α-1b针（赛若金，深圳科兴生物工程股份有限公司）60μg，皮下注射，隔天1次，在每次应用rhIFNα-1b针前30min，给予布洛芬颗粒口服预防rhIFNα-1b引起的药物性发热，后期可根据患者对rhIFNα-1b耐受情况选择是否继续应用退热药物。白介素-2针（新德路生，50IU/支，北京四环生物制药有限公司）50IU，皮下注射，每天1次。每4周为1个治疗周期。对伴有FLT3/ITD突变阳性的患者给予索拉菲尼片mg每天2次口服。所有患者治疗前医院伦理委员会批准。

3不良反应的预防及处理

血液学不良反应：治疗期间常规应用碳酸氢钠注射液、西吡氯铵漱口水交替漱口。粒细胞缺乏期（ANC＜0.5×10^9/L）给予口服国产伏立康唑片（mg每天2次）预防真菌感染。ANC＜1.0×10^9/L时给予重组人粒细胞刺激因子注射液-μg皮下注射。当血红蛋白＜80g/L或出现明显的贫血症状时给予悬浮红细胞输注。血小板＜20×10^9/L或存在出血倾向时输注血小板，并予止血药物应用。

非血液系统不良反应：(1)发热和关节疼痛：应用rhIFNα-1b注射液前30min，给予布洛芬颗粒0.2g口服预防药物性发热或关节疼痛；(2)周围神经毒性：包括周围神经感觉异常、嗜睡等，I度患者可采用甲钴胺注射液预防和治疗，II度患者减低治疗剂量并给予甲钴胺注射液治疗，≥III度停药；(3)便秘：口服麻仁软胶囊、乳果糖口服溶液对症处理。

4疗效评价

依据3年Cheson等报道的国际协作组关于AML诊断、治疗反应标准的修订报告[2]，综合患者骨髓细胞形态学、外周血中性粒细胞计数（ANC）及血小板计数（PLT）等指标分为：1.形态学完全缓解（CR）2.形态学达完全缓解而血常规计数未完全恢复（CRi）3.部分缓解（PR）4.治疗失败（NR）：5.复发。每周期进行疗效评估。若达CR、CRi或者PR，则根据患者体能状态及意愿，可进入异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）及强化疗期，或者继续用该方案维持治疗。

5安全性评估

每周期治疗前后进行安全性评估，依据WHO不良反应评价标准将患者不良反应分为0～Ⅳ度。

6随访

对患者进行电话随访或返院复查，末次随访时间年9月1日。

结果

1疗效评价

12例患者均接受了≥1周期的沙利度胺联合rhIFNα-1b、IL-2方案治疗，所有患者均可评价疗效及不良反应。3例达CRi，3例达PR，总体有效率（CR+CRi+PR）50%。

2安全性评估

12例患者非血液系统不良反应主要有发热、关节疼痛、便秘、嗜睡、水肿、周围神经毒性等，均为I～II级。未出现治疗相关死亡病例。

该方案主要血液学不良反应为骨髓抑制，8例（67%）出现III度及以上骨髓抑制，治疗过程中无因并发症死亡的病例。

讨论

急性髓系白血病是一组高度异质性的疾病，其预后受到多种因素的影响，如年龄、细胞遗传学、分子生物学等。随着抗肿瘤新药的不断开发，化疗方案的改进、支持治疗的完善以及造血干细胞移植的广泛开展，AML的诱导缓解率及总体生存率已有了显著改善，但仍有相当一部分患者面临着诱导治疗失败或复发，目前国际上对复发/难治AML新药治疗包括蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节药物雷那度胺、组蛋白去乙酰化酶抑制剂Vorinostat等药物，但这些药物价格昂贵且多数尚处于临床试验阶段，所以有必要探索一个符合中国国情、疗效可靠、副作用小且价格低廉的方案。

沙利度胺（thalidomide）又称反应停，是一种谷氨酸类衍生物，因其有较为明显的止吐、镇静作用，曾被临床用于减轻妊娠反应，后因其有严重的致畸作用被停止使用。近些年来，该药被用于治疗多发性骨髓瘤（MM）并取得了令人满意的疗效。Steins[3]等人报道了一项I/II期临床研究，应用沙利度胺单药治疗20例复发/难治AML患者，其有效率为25%，中位缓解期达3个月。Kreuter[4]等报道神经纤毛蛋白-1（neuropilin-1）可作为VEGF的协同受体在复发/难治AML患者的骨髓中高度表达，而沙利度胺能够抑制Neuropilin-1的表达从而发挥抗白血病活性。

干扰素-α（IFN-α）为I型干扰素家族成员之一，是一种具有广泛生物活性的糖蛋白。低浓度的IFN-α可作用于AML细胞表面的相关受体，通过一系列的信号转导通路起到诱导分化和凋亡、抑制增殖和增强白血病细胞免疫原性的作用；可刺激树突状细胞、T细胞、NK细胞的抗白血病免疫活性[5]；可抑制VEGF、b-FGF的基因转录从而抑制肿瘤血管生成[6]。国内学者刘加军等报道了IFN-α能够抑制单核细胞白血病U细胞的生长，并诱导其凋亡[7]。申加英等在相关实验中发现IFN-α能显著抑制白血病细胞生长并诱导其凋亡，且与作用时间、剂量明显相关，具有较为明显的体外抗白血病作用[8]。Dawel等[9]报道IFN-α可抑制某些白血病细胞株端粒酶逆转录酶（hTERT）及端粒酶活性，抑制肿瘤细胞的增殖，从而起到抗白血病作用。

白介素-2（IL-2）在机体免疫应答中扮演着重要的角色。IL-2在临床中常用于AML患者达CR后的维持治疗或用于复发/难治患者。单用IL-2治疗骨髓中原始细胞比例较高的AML患者效果有限。Melonid等报道用IL-2治疗14例AML患者，骨髓原始细胞比例在7%~24%，其中8例达CR，有5例患者持续CR达32个月[10]。Maraninchi等报道了在49例复发/难治急性白血病（AL）患者单药使用IL-2，27（55%）例患者可评价，2例达CR[11]。

沙利度胺、rhIFNα-1b、IL-2三药均有抗白血病细胞作用，但单药使用作用有限，三者在抗肿瘤、免疫调节等方面具有协同作用，这些协同作用可能使沙利度胺联合rhIFNα-1b以及IL-2成为复发/难治AML一种新的有效治疗方案。本研究采用沙利度胺、rhIFNα-1b、IL-2三药联合方案治疗12例AML患者，总体有效率（CR+CRi+PR）50%，最长1例生存达21个月，生活质量良好。

综上所述，该方案对复发/难治、体能状态较差或难以耐受化疗的急性髓系白血病患者有一定疗效，不良反应多可耐受，可为部分患者进行异基因造血干细胞移植创造机会，且治疗费用相对较低，值得临床进一步应用及研究。

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