首个CART疗法药物有望2017年上市

在过去的几年中，人们对嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法的临床试验结果兴奋不已，如今，终于有CAR-T疗法药物即将上市了！

有两家公司正计划申请CAR-T疗法药物于年初上市。因为这类药物可填补未被满足之医学需求，而FDA已授予它们优先审查资格，所以这些药物有望在年底获得批准。

诺华制药公司的产品是CTL，即一种抗CD19CART细胞免疫疗法。目前该药名称为tisagenlecleucel-T，用于治疗复发性和难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童患者。研究人员在年美国血液学学会（ASH）年会上介绍了全球登记临床试验（ELIANA）的研究结果，详细内容见下文。

诺华制药公司表示，年初和年晚些时候ELIANA的数据将分别用于CTL在美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的新药批准申请。

Kite制药公司的产品是Kte-C19（抗CD19）CART细胞疗法，目前该药名称为axicabtageneciloleucel，用于治疗难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。

研究人员在ASH年年会最后一天（年12月6日）的最新突破性研究环节（LBA-6）介绍了一项关键性二期临床试验（ZUMA-1）的研究数据。Kite制药公司已将这项试验的研究数据提交到FDA参加滚动式审查，年初即可完成审查。Kite制药公司计划在年向EMA提交申请。

不过，还有一家公司却遇到了问题。朱诺治疗公司本计划以临床试验ROCKET的研究结果为基础提交其新产品JCAR的年上市申请。JCAR用于治疗复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cellALL）成人患者。然而，这项试验中有五例患者死于脑水肿，所以现在已被暂停。

朱诺受挫：患者脑水肿死亡

医院癌症中心细胞免疫治疗主任MarcellaMaus博士表示，上述三个产品均利用了抗CD19CART细胞，但是它们的转基因构造和生产过程并不一样。

这些差异可能解释了为何朱诺治疗公司而不是其他两家公司的产品与脑水肿死亡有关。不过她还指出，朱诺治疗公司的产品治疗对象也不一样即ALL成人患者，而诺华制药公司产品的治疗对象是ALL儿童患者。

CART细胞免疫疗法两种主要的严重不良事件包括细胞因子释放综合症(CRS)和神经系统毒性（脑病、失语、卒中），细胞因子释放综合症可用白介素-6抗体阻断剂——托珠单抗进行治疗，Maus博士说。

从研究数据来看，她说CRS在诺华公司的CTL中似乎较为常见，而朱诺治疗公司的JCAR的神经系统毒性更大。

通常这些神经症状比较温和，且具有可逆性，脑部MRI扫描结果也显示正常。此前还没有出现过脑水肿副作用的报道，但是朱诺治疗公司的临床试验中某些患者就出现了脑水肿，“这种神经系统毒性很容易变得更加严重和不可逆。”

医院血液学和造血细胞移植部助理教授ElizabethBude博士也同意上述说法。Bude博士是一位与众不同的免疫治疗学家，因为她研究的免疫治疗只是在过去的几年中才兴起，作为控制人体免疫系统抗击癌症的新疗法被开发出来。

Bude博士参加了多项CART细胞免疫疗法试验。在接受MedscapeMedicalNews的采访中，她强调医生应根据自己的经验对接受CART细胞治疗的患者进行密切监测的重要性，“因为这些患者在任何时候都有可能死去”。

人们对治疗CART细胞免疫疗法的不良事件存在的担忧之一就在于，害怕这样做会干扰CART细胞免疫疗法的有效性，但是到目前为止，研究人员所积累的数据表明，利用托珠单抗治疗CRS并不会出现那种现象。

医生现在在治疗早期就会对患者进行托珠单抗治疗，该药可有效逆转CRS。目前研究人员正在设计一项利用托珠单抗防止CRS症状出现的预防性临床试验，她说。

目前人们仍会担心利用皮质甾类药物治疗神经系统毒性症状可能会抑制CART细胞免疫疗法的有效性，Bude博士想知道，在朱诺案例中，他们是否推迟了类固醇的治疗时间。她又一次强调，对接受CART细胞治疗的患者进行密切监测的重要性——她和她团队中的其他成员每天24小时待命，针对对这类患者应注意什么，护理人员也接受了大量培训。

CART细胞免疫疗法的神经系统毒性可能危及患者生命，她说，因此需要进行快速干预。她还提到，一名患者思维开始变得混乱，说话困难，而且也无法认出护士。她们立即对其进行了类固醇治疗，即使这项治疗并不在临床试验计划之内。“患者比临床计划更加重要”，她说。

Bude博士推测，在朱诺的试验中，他们在用类固醇治疗神经系统毒性方面出现延误，因此症状进一步进展，最后发展成了脑水肿。她强调说，诺华和Kite两家公司的CART细胞产品的试验中并没有出现脑水肿，朱诺公司的试验中的脑水肿死亡事件也不应使CART细胞疗法蒙上一层阴影。这似乎只是局限在一项特殊试验中一种特殊产品的问题（ROCKET试验中的JCAR产品）。

CART细胞免疫疗法多中心临床试验

Maus博士认为诺华公司的CTL全球登记临床试验研究很了不起。这项研究涉及美国、欧洲、加拿大、澳大利亚和日本等25个医学治疗中心，研究人员对试验中的每个患者实施了白细胞去除术，并将其血液提取物送往美国诺华公司研发中心，那里的研究人员将为每个患者制造出个体化的CART细胞。随后，研究人员会将这些个体化CART细胞返回各个治疗中心，对患者进行输注。

与之类似，Kite制药公司在美国的22个医学治疗中心开展了Kte-C19临床试验。据研究人员称，本研究从患者进行血浆析离术到收到患者的个体化CART细胞所需平均周转时间为17天。

Maus博士评论说，“这真的很了不起，她还表示，CART细胞免疫疗法其实非常复杂，而且还需要经过繁复的产销监管链认证。此外，和其他白血病疗法相比，研究人员还需要对CART细胞免疫疗法的不良事件进行特殊管理，所以这项试验可以在全球这么多治疗中心开展，真的很“了不起”，她说。

Maus博士还特别强调了诺华制药公司的临床试验，她说该项试验中ALL儿童患者82%的完全缓解率极具“突破性”，虽然和过去的单中心临床试验研究数据相比，这个数字还不是那么高，不过已经是“相当了不起”了。

Maus博士说ALL儿童患者几乎没有其他的治疗选择，试验中的患者真的病得很重，其中6名患者在接受CART细胞输注治疗前就已经死亡，而一半的患者此前已经接受过干细胞移植。她怀疑，试验中剩余其他患者均不适合干细胞移植，要么是因为患者的疾病无法得到缓解或是没有合适的干细胞移植供体。

人们早已对CART细胞免疫疗法用于治疗白血病的早期临床结果兴奋不已了，因为专家表示，早期临床结果表明CART细胞免疫疗法可以根除白血病，变革癌症治疗方式！

“CART细胞免疫疗法领域已进入全面研究阶段。在过去十年左右的时间中，该疗法可能代表了一种最令人兴奋的白血病治疗方法，人们试图用它治疗任何类型的白血病，包括ALL”哈佛大学医学院和丹娜法伯癌症研究院的助理教授DanielDeAngelo博士评价说。

据称，新研究数据确认了CART细胞免疫疗法在过去的研究中的疗效，并证明这项新疗法在许多不同的中心都具有可行性。新研究结果还提供了可预见的不良反应详细信息。

诺华全球登记试验的详细信息

医院儿童癌症研究中心的StephanGrupp博士在此次ASH年会上陈述了这项全球登记试验ELIANA的详细信息。

ELIANA招募了87例CD19阳性B细胞型ALL儿童和青年患者（平均年龄：12岁；年龄范围：3~23岁），有5例患者的个体化CART细胞免疫疗法制造失败，6例患者在输注前死亡，3例患者在输注前因不良事件终止了CART细胞免疫治疗，共有62例患者进行了CART细胞免疫疗法输注。

Grupp博士陈述了该试验中前50例CART细胞免疫疗法输注患者的疗效数据，因为这50例患者的3个月随访数据可以获取。其中，41例患者（82%）获得了完全缓解，治疗3个月时微小残留病变检测结果呈阴性。

患者的6个月无复发生存率为60%，6个月总体生存率为89%。

Grupp博士还提供了本试验62例患者的安全数据。大部分不良事件发生在患者治疗前8周，之后减弱。治疗前8周74%的患者出现了疑似CTL相关3级或4级不良事件，治疗后8周出现疑似不良事件的只有10%的患者

CTL最常见的不良事件为CRS，79%的患者出现了CRS（3级不良事件和4级不良事件患者均为27%）。患者开始出现CRS的平均时间为治疗后3天（具体时间范围为1~22天），平均持续时间为8天（具体持续时间范围为1~36天）。出现CRS的49例患者中有一半（59%）以上住进了重症监护病房。Grupp博士称这种不良事件是可控的，且该试验中没有患者因CRS死亡。

此外，试验中患者39%出现了食欲下降，37%出现了发热，33%出现了低血压，31%出现了肝酶水平升高，26%出现了低钾血症，23%出现了缺氧。至治疗第28天，37%的患者的血细胞减少仍未得到解决，40%出现了感染，45%出现了短暂神经精神性事件（15%为3级）。

Grupp博士说有两例患者在接受CART细胞免疫输注后30天内出现死亡，其中一例死于ALL，另外一例死于脑出血。目前该试验没有出现脑水肿病例。

Grupp总结说，CTL为复发性/难治性B细胞型ALL儿童和青年患者提供了一种新的治疗选择。

CART细胞免疫疗法不适合胆小的患者

ASH主席CharlesAbrahms评价CART细胞免疫疗法时说，整体来看，由于严重不良事件，“这项疗法不适合胆小的患者，不过我们通常都能帮助患者渡过难关。”直到最近，才有大学开始研究CART细胞免疫疗法，这些研究人员都经过了专门培训，并具有CART细胞技术及其不良反应的经验。

这些新的多中心临床试验表明，CART细胞技术的应用对象范围可以更广，Abrahms说。

然而Bude博士表示，CART细胞免疫疗法永远不会用于社区医疗中心。因为CART细胞免疫疗法非常复杂，且具有非常严重的潜在不良反应，该疗法应用于具备干细胞移植经验的综合医疗中心，她说。这些综合医疗中心还必须设有卓越的重症监护病房。

此外，Bude博士说，为这些患者提供治疗的医师还应是专门的免疫治疗学家外加一支专门的医师和护理团队，他们在如何护理接受CART细胞治疗的患者方面具有大量的知识。

Bude博士说，CART细胞免疫疗法确实存在风险，但是它也是使许多难治性和复发性患者获得缓解的唯一机会，甚至为患者提供治愈的可能性。部分早期CART细胞临床试验患者（包括ALL儿童患者）在接受治疗4年后仍保持无疾病进展。虽然有些患者又继续接受了干细胞移植，但也有患者在接受一次CART细胞输注后就保持了4年（仍在延长）无疾病进展。

对于这些患者而言，一次剂量的CART细胞就治愈了他们的疾病。