伊马替尼对成人Ph染色体阳性急性淋巴细胞

作者：刘庆珍，杨栋林，冯四洲，

Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）是一类预后不良的ALL，其发生率随患者年龄增长逐渐增加，虽然经传统化疗多数患者能达到完全缓解（CR）（CR率60%），但缓解时间较短（中位生存期8个月），3年总生存（OS）率仅0~15％，预后不良。Ph+ALL患者在首次CR期行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）一直是公认的最佳治疗方案，以往自体造血干细胞移植（auto-HSCT）治疗Ph+ALL疗效极差。伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的出现使Ph+ALL患者的治疗进入了分子生物学靶向治疗时代。Ph+ALL患者移植前诱导化疗联合伊马替尼，不仅能明显提高患者CR率，改善长期生存，并改变了auto-HSCT在Ph+ALL患者治疗中的地位，且在移植后的维持治疗、复发后治疗起到一定作用。本文我们就伊马替尼在HSCT中的应用价值及研究进展进行综述。

一、伊马替尼问世前Ph+ALL患者治疗状况

Ph+ALL患者在伊马替尼应用前的治疗方式包括单纯化疗、allo-HSCT、auto-HSCT治疗。Alvarado等[1]研究显示采用由长春新碱、蒽环类药物及类固醇激素组成的传统化疗方案诱导化疗，Ph+ALL患者CR率为60%~90%，生存期为9~16个月，3年OS率仅0~15％，由此可知，应用传统诱导化疗方案Ph+ALL患者预后差。如果有合适的同胞供者或无关供者，Ph+ALL患者在化疗缓解期，首选allo-HSCT。Fielding等[2]报道例Ph+ALL患者，经化疗后最终有82例进行了allo-HSCT，结果同胞供者、无关供者allo-HSCT后5年OS率分别为44%、36%，明显优于单纯化疗的19%。因年龄偏大或没有合适供者的Ph+ALL患者行auto-HSCT疗效较差。Giebel等[3]对欧洲骨髓移植登记处（EBMTR）Ph+ALL患者行auto-HSCT疗效及影响因素进行分析，结果发现伊马替尼问世前至年间，Ph+ALL患者auto-HSCT后3年OS率仅为16%，无白血病生存（LFS）率仅为11%，复发率（RR）高达70%。所以伊马替尼问世前allo-HSCT是唯一可能治愈Ph+ALL患者的手段。

二、伊马替尼对成人Ph+ALL患者HSCT的影响

1．allo-HSCT前伊马替尼的应用：

目前多项研究报道应用伊马替尼联合化疗较单纯诱导化疗能明显提高成人Ph+ALL患者CR率，并且延长CR患者的CR期，为Ph+ALL患者寻找供者及接受allo-HSCT提供机会及争取时间。日本成人白血病研究组（JALSG）[4]进行了一项关于伊马替尼联合化疗治疗初治Ph+ALL患者二期临床试验，结果显示伊马替尼联合化疗治疗Ph+ALL患者，CR率高达96.2%。来自GRAAPH-[5]研究也显示初治Ph+ALL患者在诱导化疗中应用伊马替尼后，CR率高达96％。另外Ribera[6]总结了至年多个研究组的大量文献资料，显示移植前联合伊马替尼（~mg/d）的诱导化疗方案治疗Ph+ALL患者，CR率高达90%~%。以上研究表明，Ph+ALL患者化疗联合应用伊马替尼可明显提高CR率。另外多数学者认为allo-HSCT前应用伊马替尼还能改善患者allo-HSCT后疗效。Mizuta等[7]总结了Ph+ALL患者移植前是否应用联合伊马替尼的化疗方案对allo-HSCT疗效的影响，结果发现移植前化疗方案联合应用伊马替尼患者，allo-HSCT后3年OS率达65%，明显高于未联合应用伊马替尼患者的44%（P=0.），LFS率达58%，明显高于未联合应用伊马替尼患者的37%（P=0.），RR为15%，明显低于未联合应用伊马替尼患者的50.4%（P=0.02）。Lee等[8]总结了52例移植前应用伊马替尼的初治Ph+ALL患者，其中35例行同胞供者allo-HSCT，17例行无关供者allo-HSCT，随访4年LFS、OS率分别高达（69.8±6.6）%、（72.3±6.7）%，非复发死亡（NRM）率为（10.9±4.7）%，RR为（21.2±6.0）%。另外最新来自日本的一项大系列回顾性研究[9]分析了至年间例Ph+ALL患者在初次CR期行allo-HSCT治疗疗效，其中例移植前应用伊马替尼，例移植前未应用伊马替尼，结果应用伊马替尼组患者5年OS率为59%，明显高于非伊马替尼组患者的38%（P0.），应用伊马替尼组患者3年NRM率为22%，低于非伊马替尼组患者的30%（P=0.），应用伊马替尼组患者RR为23%，明显低于非伊马替尼组患者的39%（P0.）。另外EBMTR[10]资料也显示至年例初治CR1Ph+ALL患者，allo-HSCT前应用TKI者明显提高OS率（HR=0.68；P=0.04），并明显降低RR（HR=0.5；P=0.01）。

综上所述，移植前联合伊马替尼的化疗方案不仅能提高Ph+ALL患者CR率，也能明显提高OS、LFS率，并降低RR，疗效优于移植前单纯化疗者。

2．allo-HSCT后预防应用伊马替尼：

目前多数学者主张Ph+ALL患者allo-HSCT后应采用伊马替尼维持治疗，以改善患者疗效。Chen等[11]回顾性分析了82例Ph+ALL患者allo-HSCT后伊马替尼维持治疗作用，62例患者起始治疗中位时间为移植后70天左右，WBC1×/L，PLT50×/L，治疗时间为3~12个月，20例患者因移植物抗宿主病（GVHD）、白细胞计数较低、主观不同意等原因而未接受伊马替尼维持治疗，结果伊马替尼维持治疗组患者5年LFS率为81.5%，明显高于未维持治疗组患者的33.5%（P=0.），5年RR为10.2%，明显低于未维持治疗者的33.1%（P=0.）。结果表明移植后应用伊马替尼维持治疗可明显降低Ph+ALL患者RR，提高Ph+ALL患者LFS率。另外Chen[12]新近研究也发现Ph+ALL患者无论是单倍体allo-HSCT，还是同胞全相合供者allo-HSCT后接受伊马替尼维持治疗均能显著提高患者移植后LFS与OS率，明显降低RR。Brissot等[10]对EBMTR资料分析表明初治CR1Ph+ALL患者移植后应用TKI预防治疗能明显改善LFS率（HR=0.44；P=0.）、OS率（HR=0.42；P=0.），明显降低RR（HR=0.40；P=0.01）。此外Pfeifer等[13]对Ph+ALL患者allo-HSCT后多中心随机对照研究比较预防性应用伊马替尼或根据bcr-abl基因检测阳性后抢先治疗的效果，结果显示预防性治疗比抢先治疗能明显降低Ph+ALL患者allo-HSCT后分子RR（40％对69%；P=0.）。以上研究均证实Ph+ALL患者allo-HSCT后应用伊马替尼预防治疗能明显提高LFS与OS率，降低RR。

但是也有研究者发现Ph+ALL患者allo-HSCT后应用伊马替尼并不能改善疗效，甚至增加RR。Kebriaei等[14]对例成人及11例儿童Ph+ALL患者allo-HSCT疗效进行分析，结果发现疾病状态、移植年代、患者年龄、是否发生急性GVHD等因素均影响患者移植后OS，而移植前或移植后应用TKI与否不影响患者疗效，值得注意的是这组研究的例患者中，11例为CR2，32例为复发或未缓解状态。Zhang等[15]对69例Ph+ALL患者allo-HSCT结果研究发现移植前应用伊马替尼能明显改善患者移植后OS率，降低RR，但移植后应用伊马替尼则明显增加患者RR（63.6％对24.2%，P=0.），并且作者对其中20例应用伊马替尼维持患者治疗前后外周血CD4+CD25+FoxP3+细胞检测发现，伊马替尼维持治疗后3、6个月CD4+CD25+FoxP3+细胞比例较治疗前明显增高（P=0.及0.）。同样，这组研究69例患者中36例为CR1。由以上研究推断Ph+ALL患者allo-HSCT后应用伊马替尼维持治疗后RR增高的原因可能与伊马替尼免疫抑制作用有关。因此，Ph+ALL患者，尤其是晚期患者allo-HSCT后伊马替尼维持治疗作用有待进一步研究。

3．allo-HSCT移植后复发伊马替尼治疗：

allo-HSCT后复发仍然是导致Ph+ALL患者死亡率增高的主要原因[16]，研究证实伊马替尼对Ph+ALLallo-HSCT复发患者有一定的抗白血病效应。Wassmann等[17]前瞻性多中心研究发现，27例Ph+ALL患者allo-HSCT后检测MRD阳性时应用伊马替尼，14例（52%）在应用伊马替尼1.5(0.9~3.7）个月时MRD转阴，所有14例MRD转阴的患者在应用伊马替尼期间仍处于CR,3例停用伊马替尼后复发，12/13例未获得MRD转阴者在中位时间3个月复发。获得早期分子学CR者1年、2年LFS率分别为（91±9）％和（54±21）%，而MRD持续阳性者1年LFS率仅为（8±7）%（P0.），所以allo-HSCT后MRD阳性患者采用伊马替尼治疗可以提高LFS。此外Ma等[18]发现allo-HSCT后复发的17例Ph+ALL患者中分子生物学复发4例，血液学复发12例，中枢神经系统复发1例，5年OS率28%，其中4例分子生物学复发者采用伊马替尼治疗后全部生存，分子生物学复发者3年OS率明显优于血液学复发者（%对9%，P=0.）。Ph+ALL患者allo-HSCT后复发伊马替尼治疗虽有效，仍需联合供者淋巴细胞输注（DLI）等其他治疗提高治疗效果。Yoshimitsu等[19]报道了1例伊马替尼联合DLI成功挽救性治疗allo-HSCT后分子生物学复发的Ph+ALL患者。因此Ph+ALL患者allo-HSCT后复发的防治，需要定期进行微小残留病（MRD）监测，早期发现分子生物学复发是提高疗效的关键，伊马替尼联合DLI可能是有效治疗Ph+ALL患者allo-HSCT移植后复发的手段。

三、auto-HSCT

以往众多学者均认为Ph+ALL患者auto-HSCT疗效极差，而伊马替尼的应用使Ph+ALL患者auto-HSCT疗效得到明显提高。Giebel等[3]对EBMTR例Ph+ALL患者行auto-HSCT疗效及影响因素进行分析，结果发现2至年间，至年间（TKI时代）患者移植后3年OS率分别为48%和57%，明显高于至年间的16%（P0.0），LFS率分别为39％和52%，明显高于至年间11%（P0.0），而RR率分别为45％和45%，明显低于至年间的70%（P=0.01）。另外他们总结了16例Ph+ALL患者采用auto-HSCT联合伊马替尼治疗的疗效，14例患者在化疗同时联合伊马替尼治疗，剂量为~mg/d，治疗的中位时间为(28~)d。移植后6例进行伊马替尼单药维持治疗，6例进行伊马替尼联合小剂量化疗维持治疗，4例仅采用小剂量化疗，伊马替尼剂量为~mg/d，开始治疗的中位时间为移植后3(1~9）个月，维持治疗持续时间为1~2年。结果移植后5例患者出现血液学复发，其中2例合并髓外（中枢神经系统）复发，中位复发时间为移植后11(5~13）个月。其余11例患者存活，预计全组患者3年的LFS率达（66.3±12.4）%，RR为（33.7±12.4）%[20]。以上研究证明，伊马替尼的应用能明显提高Ph+ALL患者auto-HSCT移植后LFS率，并降低RR。

四、伊马替尼时代化疗、auto-HSCT、allo-HSCT疗效比较

Li等[21]对例初治Ph+ALL患者伊马替尼联合化疗及伊马替尼联合allo-HSCT疗效进行回顾性研究，结果化疗患者2年LFS及OS率分别为（22.1±8.8）％和（41.6±10.0）%，allo-HSCT患者2年LFS及OS率分别高达（48.2±13.9）％和（53.1±12.7）%。GRAAPH-研究组[22]回顾性分析了45例初治Ph+ALL患者的疗效，allo-HSCT联合伊马替尼治疗的患者（包括同胞供者、无关供者及脐血）4年OS率为50%，化疗联合伊马替尼患者仅33%，其中10例患者因年龄大于55岁或没有合适的供者选择了auto-HSCT，诱导化疗达CR后，在巩固化疗第1天开始联合伊马替尼（~mg/d）治疗，使患者疾病保持在较低的MRD水平，并在移植后加用伊马替尼维持治疗，结果移植后4年OS率高达80%。此外来自多中心的一项研究资料[23]，58例初治Ph+ALL患者给予伊马替尼联合诱导化疗，达CR或部分缓解（PR）后，其中15例行allo-HSCT，19例行auto-HSCT，结果auto-HSCT与allo-HSCT取得类似疗效，移植后5年OS率为53％对51%，LFS率为46％对47%，差异均无统计学意义。Chalandon等[24]对伊马替尼联合减低强度化疗方案与伊马替尼联合标准化疗方案治疗例Ph+ALL患者进行随机对照研究，结果显示，前者CR率高于后者（98％对91%，P=0.），两者2个疗程化疗后主要分子学反应（MMolR）差异无统计学意义（66％对64%），对于达到MMolR患者进行allo-HSCT和auto-HSCT疗效接近。以上研究表明，初治Ph+ALL患者在首次诱导化疗CR期，首选行allo-HSCT。随着伊马替尼的应用使auto-HSCT治疗Ph+ALL患者疗效较伊马替尼应用前疗效明显提高，加之auto-HSCT移植相关死亡率低，可作为无HLA匹配异基因供者的Ph+ALL患者有效替代治疗手段，另外伊马替尼的应用可以使化疗方案及移植前的预处理方案剂量减低强度，由此可减轻化疗相关脏器损伤及感染等风险，有益患者长期预后。

五、微小残留病（MRD）

伊马替尼提高Ph+ALL患者HSCT疗效的原因是其能降低患者移植前MRD，而众多研究证实Ph+ALL患者移植前MRD获得阴性者明显改善患者移植疗效。Tucunduva等[25]分析了98例接受脐血移植（包括CR1及CR2）的成人Ph+ALL患者疗效，其中83例移植前化疗方案中联合TKI，39例患者移植前MRD阴性，59例患者MRD阳性，结果MRD阴性患者allo-HSCT后3年LFS率为49%，明显高于MRD阳性患者的27%（P=0.05），MRD阴性患者3年RR为16%，明显低于MRD阳性患者的45%（P=0.）。Ma等[18]分析了67例Ph+ALL患者allo-HSCT疗效，移植前MRD阴性者移植后3年OS率为73%，明显高于MRD阳性者的45%（P0.0），MRD阴性者3年DFS率为58%，明显高于MRD阳性者的29%（P=0.0），而MRD阴性者3年RR为18%，明显低于MRD阳性者36%（P0.0）。Bachanova等[26]对例CR1状态下行allo-HSCT治疗的Ph+ALL患者疗效进行分析，结果发现移植前MRD阳性而采用非清髓性预处理（RIC）患者移植后RR较清髓性预处理（MAC）患者明显升高（HR=1.97；P=0.），但是移植前采用TKI（主要是伊马替尼）治疗获得MRD转阴且采用RIC预处理移植者3年OS率为55%，明显优于MRD阴性而采用MAC预处理者的33%（P=0.2），结果表明RIC是移植前获得MRD阴性而不适合MAC预处理患者有效的替代治疗手段。由此可以总结出MRD阴性患者移植后OS率增高，RR降低。Lee等[8]对52例初治Ph+ALL患者疗效相关因素进行分析，所有患者接受14d诱导化疗，达到CR后应用第1次4周伊马替尼（mg/d），未达到CR的患者应用第1次4周伊马替尼（mg/d），此后达到CR的患者予中剂量阿糖胞苷联合米托蒽醌的巩固治疗，再予第2次4周的伊马替尼（mg/d），未达到CR的患者行挽救性化疗方案。结果此项研究发现应用第1次伊马替尼4周后bcr-abl融合基因下降3个对数级者与3个对数级者相比较，前者allo-HSCT后4年LFS率为（82.1±6.7）%，明显高于后者的（41.7±12.7）%（P=0.），前者RR为（12.1±5.7）%，则明显低于后者（45.1±14.0）%（P=0.）。因此，前期治疗过程中残留病下降速度较快的患者有预示移植疗效的作用。另外，Lee等[27]进一步对95例Ph+ALL患者allo-HSCT疗效与移植前MRD差异性分析表明，2个疗程化疗与2个疗程伊马替尼治疗后，MRD水平仍1%（Pbcr-abl）或降低程度2个对数级（Pbcr-abl）者allo-HSCT后5年RR高达（86.1±11.4）%，5年LFS率仅为（8.3±7.3）%，Giebel等[3]对EBMTR资料分析表明，32例采用伊马替尼联合化疗的Ph+ALL患者，其中22例患者移植前获得bcr-abl阴性，这22例患者auto-HSCT后3年OS率达（72±11）%，LFS率为（65±11）%。因此，Ph+ALL患者HSCT前MRD状态对移植疗效有十分明显的影响。

综上所述，allo-HSCT仍然是治疗Ph+ALL患者的最佳方法，移植前化疗联合伊马替尼能明显提高患者CR率、OS和LFS率，降低RR；同时联合伊马替尼的化疗方案适当减低剂量，不影响CR率；伊马替尼在Ph+ALL患者移植后复发治疗中亦发挥一定作用；并且伊马替尼联合auto-HSCT对于取得bcr-abl阴性的患者具有较好治疗前景。虽然不少研究发现allo-HSCT预防性应用伊马替尼能改善预后，但其确切价值还有待研究，此外移植前后MRD的监测，将进一步提高Ph+ALL患者HSCT疗效和对改善患者预后具有积极作用。

参考文献

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