个性化治疗急性粒细胞白血病

　

MD安德森癌症中心的Kadi博士等近期发表JAMAOncology上的研究首次按照现存的基因分类系统，将急性粒细胞白血病(AML)分成不同亚型，回顾分析了每一个亚型的最新的治疗方案及如何改善预后。

急性粒细胞白血病(AML)一种在临床症状、治疗效果及预后方面极具异质性的疾病。几十年来，染色体核型分析用于一部分缓解期患者的预后分层，但治疗方案基本没有改变。

最新的治疗方案根据AML各亚型病理生理特点，进行个性化治疗。本文从AML生物学特点出发，根据目前掌握的数据及各亚型进展的治疗方案进行分组。AML细胞遗传学分型与疾病的预后关系密切，对于指导临床对个性化治疗方案的选择和判断预后具有十分重要的意义。

细胞遗传学和分子生物学分类

现已证实常见的细胞遗传学异常与AML预后具有密切的相关性。大约20年前，细胞遗传学检测已用于AML预后判断及指导治疗。具有良好核型的患者选择大剂量化疗药物作为缓解期巩固治疗方案，可达到治愈的目的;具有不良核型患者治愈率低，故应选择造血干细胞移植(SCT)、试验阶段的方案及长期维持策略。

虽然一致同意根据良好与不利核型进行AML预后分层，几种不常见核型的定义分层的意见却不统一，但一些常见的染色体核型却弥补了中危组。另外，那些常见突变基因，如NPM1、FLT3、CEBPα，对细胞遗传学正常AML(CN-AML)患者预后影响仍需完善。目前，AML预后分层普遍应用英国医学研究委员会(MRC-C)和欧洲白血病网(ELN-C)系统(表一)。

表一：比较MRC-C与ELN-C修订后的AML分类系统

分组细胞遗传学异常MRC-C预后良好t(15；17)(q22；q21)，t(8；21)(q22；q22)，inv(16)/t(16；16)(p13；q22)预后中等不属于预后良好或预后差组的其它遗传学异常改变预后差abn(3q)[不包括t(3；5)]，inv(3)/t(3；3)(q21；q26);add(5q)，del(5q)，-5，-7，add(7q)/del(7q);t(6；11)(q27；q23)，t(10；11)(p11-13；q23)，t(11q23)[不包括t(9；11)，t(11；19)]，t(9；22)(q34；q11）；?17/abn(17p);复杂核型（≥4种无关的异常核型）ELN-C预后良好t(8；21)(q22；q22)，inv(16)/t(16；16)(p13；q22)，NPM1(+)和FLT3-ITDWT（正常核型），CEBPα基因突变(正常核型)预后中等-1NPM1(+)、FLT3ITD(+）（正常核型），NPM1WT、FLT3ITD(+)（正常核型），NPM1WT、FLT3ITDWT（正常核型）预后中等-2t(9；11)(p22；q23)；不属于预后良好或预后差组的其它遗传学异常改变预后差inv(3)/t(3；3)(q21；q26)，t(6；9)(p23，q34)，t(v；11)(v；23)，MLL重排?5或del(5q)，?7，17p异常，复杂核型

MRC-C收集例AML患者(60岁)，根据治疗前细胞遗传学特点划分为3组：预后良好组、中等组、预后不良组。由于MRC-C庞大的研究群体，进一步改进了早期分层系统，并独立报道了AML大量常见核型的预后情况，同样也包含那些曾被忽略的不常见核型。

ELN-C预后分层系统扩充了现存细胞遗传学分层中危组的亚组，亚组中包括影响预后的AML常见体细胞突变基因，如CN-AML患者中NPM1、FLT3及CEBPα基因插入性突变。

ELN-C提出四种预后分层：预后良好、预后中等-1，预后中等-2，预后不良。随着突变基因相关数据的完善，中等预后CN-AML患者可划分低危组和高危组，同时采取相应的治疗。

新一代基因组全序列已发现常见的体细胞突变，更好的明确了AML基因组全景。癌症基因组图谱研究网络重新分析了名AML患者基因组，结果与大多数实体肿瘤不同，AML基因组基因突变数量似乎有限，平均每名患者有13个突变基因。其中，大约仅有5个持续存在的基因，进一步提示AML生物学特性。

突变率超过5%的前十个基因包括FLT3，NPM1，DNMT3a，IDH1，IDH2，TET2，RUNX1，p53，NRAS，CEBPα，WT1。

目前根据异常基因功能及已知的通路途径，进行AML生物学功能分析：1.髓细胞转录子融合或突变;2.NPM1基因突变;3.抑癌基因突变;4.表观基因组修饰基因突变;5.激活信号通路的基因突变;6.复杂的黏合基因突变;7.复杂基因转录剪接体突变。

最终，通过分析这些异常基因之间相互作用及通路间相互作用模式，进一步划分AML亚型，得到关于这一疾病的更多生物学见解。

这些基因在AML作用机理仍处于研究中，但常被少数患者的异质性及治疗混淆，其预后意义也不清楚。当单独存在或合并其它已知突变基因时，探讨每个异常基因在统一治疗方案的意义将是一项极具挑战性的研究。例如Schlenketal与Pateletal研究，提供一个体制进行系统地洞悉最新突变基因。本文重点强调的是根据各亚型潜在生物学特性，建立广为人知的AML治疗方案。

急性早幼粒细胞白血病

急性早幼粒细胞白血病(APL)因出现异常突变基因t(15;17)，导致PML-RARA(早幼粒细胞白血病基因-维A酸受体α基因)融合基因和融合蛋白。

PML-RARA融合蛋白发挥负性调控野生型维甲酸受体抑制剂的作用，阻止早幼粒细胞分化成熟，形成特征性的临床病理生理特点。APL治疗已从非特异性治疗进展到非化疗为基础的治疗，使治愈率从30%达到90%。

APL治疗重大突破是发现全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)的活性作用。ATRA可诱导APL细胞分化成熟。ATO可能是APL中最具活性的单一制剂，它可结合PML基因。

另外一个重要的发现，当APL高表达CD33时，抗CD33抗体偶联物--吉妥单抗(GO)，可显示出明显的临床活性。基于以上研究发现，ATRA、ATO和化疗药物需联合共同开发。

TapanM.Kadia等应用ATRA联合ATO诱导缓解，同时用于巩固治疗。这些患者包括初诊时高白细胞、3个月巩固治疗后仍伴有PML-RARA融合基因阳性，或是之后接受GO治疗(6mg/m2)。联合治疗的完全缓解(CR)率是92%，3年生存率为85%。

这项研究基于欧洲联盟随机对照试验，将ATRA-ATO联合方案与标准AIDA方案(ATRA联合去甲氧柔红霉素)进行比较。

例低危、中危患者接受治疗，ATRA-ATO组CR达%，AIDA组CR达95%。两年无事件生存分别为97%、86%。ATRA-ATO组生存率更高，血液学毒反应、感染性发热发生率更低。这表明APL患者个性化治疗重大进步，可以作为新诊断的低危APL患者治疗新标准。

尽管ATRA-ATO联合治疗使APL治愈率显著增加，但早期死亡率仍很高，特别是年龄超过55岁的老年患者、凝血功能障碍所致的致命性出血，以及诱导分化综合征导致诱导缓解期死亡。

良好的支持治疗、APL的早期识别以及加大宣传力度均可提高治愈率。指南的发展和传医院的合作，减少APL早期死亡率，发展中国家已率先建立这一合作模式。

核心结合因子相关性AML

核心结合因子(CBF)是20世纪90年代初发现的一个转录因子。虽然对CBF的功能仍未有系统的了解，但已证实了CBF是造血干细胞出现及最终发育的必备因子，并已初步阐明了CBF与其它因子的相互作用及其各种融合蛋白与不同类型白血病的联系。

CBF-AML常见两个亚型，包括8号与21号染色体易位即t(8;21)，可形成RUNX1/RUNX1T1融合基因;另一个是16号染色体倒置即16(inv16)(或变异易位t(16;16))，可形成CBFB/MYH11融合基因。CBF-AML的CR高(80%-90%)，早期研究表明大剂量阿糖胞苷巩固治疗3-4个周期，其治愈率可达40%-60%。

因CBF-AML对密集化疗敏感性高，故提出了更强的标准联合化疗方案(氟达拉滨、大剂量阿糖胞苷[HiDAC]、去甲氧柔红霉素、GO)、缩短间隔周期、增加巩固治疗次数可使治愈率达到80%-90%。

Bradstocketal等报道了第一个有关CBF-AML患者应用HiDAC为基础的诱导化疗及HiDAC巩固治疗方案，无复发生存率和总生存率分别是76%、88%。Kadia等应用氟达拉滨和HiDAC(FLAG)，再联合GO或去甲氧柔红霉素，CR率达90%，5年存生存估计为80%。

以上试验结果最近被AML15试验证实，同时也证实了CBF-AML患者应用FLAG联合去甲氧柔红霉素，8年总生存率达95%。此外，单独效应分析，GO在提高生存率方面发挥重要作用。美国西南肿瘤组证实CBF-AML部分患者可从GO生存获益。

研究表明，诱导和巩固治疗期应用大剂量阿糖胞苷联合氟达拉滨，可稳步提高长期总生存率。CBF-AML患者应给予大剂量化疗药物治疗，异基因造血干细胞移植需达两次或两次以上CR。

虽然GO在CBF-AML患者中显示出巨大的效益，但缺乏商业化价值，限制了它的应用。但GO在CBF-AML的疗效促进对它的探索，现已研发出新的抗体结构。新的抗CD33抗体偶联药物—SGN-33a，目前正在AML患者中进行临床早期研究。

SGN-33a的1期研究中，纳入复发或小剂量预处理AML患者，接受SGN-33a治疗(5-60μg/kg，iv，每3周一次)。在38例评估患者中，16(42%)名患者骨髓达缓解状态。锕标记的单克隆抗体CD33同位素放射免疫疗法同样也在研究中。

新型双特异性T细胞衔接器(BiTE)是一种以T细胞作为效应细胞的双特异性单链抗体，具有两个抗原结合部位，可以同时结合AML原始细胞及T细胞表面抗原分子(CD3)，从而有效的激活静止的T细胞，达到杀伤病变细胞的目的。

随着CD3-CD19BiTE(blinatumumab)成功用于急性淋巴细胞白血病的治疗，CD3-CD33BiTE(AMG)也在AML进行着临床前期的研究。其它AML特异性抗原如CD也在用不同的单克隆抗体探索着。

关于CBF-AML患者的一些研究表明，c-KIT基因突变或微小残留病灶(MRD)持续存在，可能与复发及不良预后相关。KIT抑制剂—达沙替尼，正用于c-KIT基因突变和野生型CBF-AML患者试验中。对于CR患者，MRD仍是常规监测手段，如果MRD始终存在则需要调整治疗方案，这样的患者可能从异基因SCT获益。

AML伴NPM1基因和CEBPα基因突变

NPM1基因编码核仁磷酸蛋白，是一种可穿梭于核仁与胞质之间的核酸蛋白。NMP1突变导致蛋白质在细胞内异常定位，正常核型AML患者中检出率为50%，在FIT3基因内部串联重复(ITD)突变患者中检出率为60%。AML中，无FLT3-ITD与NPM1基因同时突变的患者预后较好。正常核型AML患者伴NMP1基因突变而无FLT3突变，为预后良好组，应选择适当的治疗方案。

NMP1基因突变患者同时伴有IDH1或IDH2，而无FLT突变的患者预后特别良好。同时伴有NPM1和FLT3-ITD基因突变患者预后差，以上这些现象反映了FLT3-ITD不利影响。

CEBPα基因编码CCAAT/增强子结合蛋白α，是髓系祖细胞增殖与分化过程中重要的转录因子。CEBPα基因突变在AML患者中检出率约10%，正常核型AML患者较野生型CEBPα预后好。最近研究表明伴CEBPα基因双位点缺失的患者预后良好。

最近，WHO将髓系肿瘤暂时根据这几种突变基因进行分层，即NPM1、FLT3和CEBPα基因作为AML患者常规检查项目，以便判断预后及选择适当的治疗方案。对于AML患者伴NMP1基因或CEBPα基因突变(无FLT3基因突变)治疗与CBF-AML相似，即以HiDAC为基础的诱导和巩固治疗方案。

AML伴FLT-3基因突变

FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)及其配体在前体造血细胞正常增殖过程中发挥重要作用。

FLT3基因突变在AML患者中发生率约30%，主要有两种形式：一种是FIT3基因近膜区框架内串联重复突变，另一种是活化环酪氨酸激酶结构域(TKD)中第位天门冬氨酸(D)发生点突变，被其它氨基酸取代，使得在无配体存在情况下，FLT3X信号通路仍可持续活化。

在AML中，FLT3-ITD突变型预后差于野生型，FLT3基因D点突变对预后的意义尚不清楚。

另外，FLT3突变型与野生型的比例也影响着预后，确切的阈值及影响程度需进一步证实。AML亚型中FLT3突变基因高比例可能需根据FLT3信号通路表达情况及FLT3抑制剂的敏感性来判断，几种FTL3酪氨酸抑制剂(米哚妥林、索拉非尼、Quizartinib)已进行临床试验。

这些药物对FLT3-ITDAML患者有效，但不适于FLT3-TKD突变患者，可能存在药物抵抗或是逃逸机制。

通过单独或联合化疗药物，对FLT3抑制剂疗效进行评估。索拉非尼联合地西他滨、HiDAC随机用于初诊伴FLT3突变型或FTL3野生型的AML患者中，CR率分别为95%、84%。两组生存率或无病生存无差异。

Stone等评估了米哚妥林联合柔红霉素和阿糖胞苷的疗效，CR率总体为80%，AML伴FLT3突变CR率为92%、两年生存率62%。FLT3-ITD和野生型FLT3同年龄组研究也有以上相似的结果，表明FLT3抑制剂可抵消FLT3突变的不良影响。

德国AML研究组织(SORAML研究)将名AML患者(≤65岁)随机分配，接受柔红霉素、阿糖胞苷联合/未联合索拉非尼两组，中位随访3年，发现加用索拉非尼组3年无事件生存明显延长(40%比22%;)和3年总生存率趋势升高(63%比56%)，特别是伴FLT3-ITD突变患者。

但Serve等应用同样的方法调查了名老年AML患者，结果却相反。加用索拉非尼组CR率更低(48%比60%)、更高的早期死亡率(17%比7%)，并且无事件生存和总生存率无改善。

这些研究表明AML治疗加用FLT3抑制剂时，需考虑到可能增加老年患者毒性死亡率。FLT3抑制剂联合低强度化疗可能是老年AML患者更好的选择。例如，索拉非尼联合阿扎胞苷用于伴FLT3-ITD突变的AML多次复发患者，2期试验显示总有效率达46%。

这一联合方案耐受性好，正被用于评估初诊伴FLT3-ITD突变AML的老年患者。

FLT3靶向选择性更高的抑制剂quizartinib(AC)，用于复发或难治性AML患者的研究中，研究结果表明伴有FLT3-ITD突变患者CR(含伴外周血细胞计数异常CR)为54%，无FLT3-ITD突变患者为32%。FLT3-ITD突变阳性AML患者中位生存期25周。

新一代的FTL3抑制剂如Crenolanib，对FLT3-TKD突变有效，现正处于研究中。FLT3抑制剂对伴FLT3突变AML患者总生存率的长期影响需要进一步证实。

MD安德森癌症中心通过对以往未加用FTL3抑制剂治疗方案对比发现，一线和挽救性AML治疗方案增加FTL3抑制剂时，患者生存率均显著提高。

FTL3抑制剂是否可替代异基因SCT仍需观察，抑制剂的临床疗效可以肯定，但如何发挥最佳效果仍需研究。安德森癌症中心纳入伴高负荷表达FLT3突变的AML患者，监测治疗期间突变基因比例，第一次缓解的合适患者接受异基因SCT。随着AML患者中FLT3抑制剂安全性和有效性研究数据的增加，FLT3抑制剂有望用于巩固治疗后长期维持治疗，以及异基因SCT后的治疗。

RAS基因突变激活的AML

RAS是一种三磷酸腺苷(GTP)依赖的第二信使结合蛋白，耦合酪氨酸激酶受体与下游的信号通路。RAS突变影响GTP蛋白酶功能，最终导致下游信号通路异常。

AML患者中RAS突变发生率为10%-25%，其中大部分伴有inv(16)核型改变。在AML中RAS突变不能作为独立影响预后的因素，但最近的数据表明伴RAS突变的患者可从缓解期大剂量阿糖胞苷巩固治疗中获益。

突变的RAS基因通过MEK(丝裂原蛋白激酶[MEK])通路致下游信号通路失调，可能是AML的病因，MEK抑制剂可能有利于治疗。

复发或难治性AML患者应用MEK抑制剂——曲美替尼1/2试验阶段的结果显示，患者总有效率为28%，其中伴RAS突变基因大量激活的一组患者CR率为12%。

伴RAS突变的AML患者蛋白组学分析显示编码的蛋白可同时上调RAS-MAPK和磷酸酰肌醇-3-激酶/丝氨酸蛋白激酶(Pi3K/Akt)信号转导通路，双向抑制下游通路。MEK抑制剂联合PI3K和AKT抑制剂的研究正在进行中。

最近关于核型异常的髓系肿瘤报告中提到EVI1基因(inv(3)，t(3;3))的影响，98%伴EVI1突变患者可激活RAS或酪氨酸激酶受体信号通路，这可能为MEK抑制剂联合PI3K-AKT抑制剂直接治疗伴EVI1基因突变的AML患者提供可能。

AML表观遗传学的靶向治疗

表观遗传学是在基因表达和染色体结构中由于化学修饰产生的所有可遗传的变化，如DNA甲基化、组蛋白甲基化或乙酰化，不涉及核酸序列的改变，但在基因转录水平调控上发挥重要作用。

由于甲基化药物临床有效及复发患者体细胞基因表观修饰异常，证实AML是一种表观调控异常的疾病。甲基化药物如5-氮杂胞苷(5-AZA)和地西他滨，在AML治疗中已显示了明显的疗效，为老年不能耐受密集化疗患者提供了可观的治疗方案。

老年AML患者(骨髓原始细胞占20%-30%)3期临床随机试验研究表明，5-AZA较保守治疗可提高生存率(24.5比16个月);名≥65岁老年AML患者(骨髓原始细胞超过30%)随机试验结果显示，5-AZA较保守治疗同样可提高生存率(中位生存期10.4比6.5个月)。

相似地，名AML患者(中位年龄73岁)3期随机试验证实地西他滨较保守治疗也显示出相似的结果(中位生存期7.7比5.5个月)，地西他滨在骨髓原始细胞计数高的患者持续有效。而DNA去甲基化制剂可减少DNA甲基化，但尚未明确是否与治疗效果直接相关。

表观遗传学异常是AML发病原因另一个证据，在AML复发患者体细胞中发现突变基因编码的蛋白参与DNA甲基化及组蛋白修饰。DNA甲基转移酶(DNMT)催化甲基基团连接DNA分子胞嘧啶碱基，进行DNA修复过程。其中DNMT3a突变是初发AML最常见的形式，异常的DNA甲基化可能是导致AML发病的病因，DNMT3a突变基因表达与甲基化药物疗效的相关性仍在探索。

一项关于初发AML患者接受地西他滨治疗的小型研究结果显示地西他滨可改善DNMT3a突变患者CR，但对于甲基胞嘧啶双加氧酶2(TET2)突变的患者疗效需进一步证实。TET2突变后能够催化5-甲基胞嘧啶产生5-羟甲基胞嘧啶，导致甲基丢失。TET2的功能性缺失可用于预测DNA甲基化的净增加量，也可用于去甲基化药物的研究。

AML伴IDH基因突变及其靶向治疗

IDH1和IDH2(异柠檬酸脱氢酶1和2)基因突变赋予了该酶一种全新的功能，催化产生了异常代谢产物—2-羟基戊二酸(2-HG)，该产物可抑制表观遗传修饰，足以成为白血病的发病原因。IDH2小分子抑制剂—AG，已被证实可减少2-HG的产生。

32名伴IDH2突变的AML患者接受AG治疗(30-mg，1-2次/周)一期研究结果表明，总有效率为63%，包括CRs8名、CR而血小板未恢复正常1名、CR而血象未恢复正常1名患者。

伴IDH1突变AML的复发或难治性患者接受IDH1特异性抑制剂(AG-)治疗一期试验结果显示，响应率为50%(7/14)，包括CRs4名。

在AML中，IDH-2突变对抗凋亡基因B细胞淋巴瘤-2基因(BCL-2)具有很强的依赖性。BCL-2特异性抑制剂(ABT-)在伴IDH2突变的AML部分患者中已显示了明显疗效。

如果安全性好，IDH2抑制剂与BCL-2抑制剂联合可能会用于治疗伴IDH2突变的AML患者中。WT1基因突变已被证实参与AML患者DNA甲基化修饰过程，以低甲基化为基础的治疗可能会见效。

分子学机制及靶向治疗

染色质中，组蛋白3翻译后经甲基化或乙酰化修饰参与基因转录过程，通过调节基因表达，影响细胞核的生命活动。介导组蛋白甲基化的相关蛋白酶基因突变可导致组蛋白甲基化异常，复发患者中可见到这些突变基因，高度强调了这些突变基因在AML中的发病作用。

在AML患者中常见MLL基因，它是由于组蛋白3第4位赖氨酸的甲基转移酶基因易位重排形成的融合基因，保留结合DNA能力而无甲基转移酶活性，同时产生一种新的组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L，可催化组蛋白3第79位赖氨酸甲基化。

MLL融合蛋白参与DOT1L和MLL融合靶向基因的链接，直接参与异常基因的表达，这可能是引起白血病发病的因素之一。DOT1L小分子抑制剂在临床前模型显出了较好的活性，现在正用于AML患者研究。另外，AML患者中还常见EZH2基因和ASXL1基因突变。

由于许多异常蛋白的表达可能不会对靶向药物产生明显的疗效。创新的方法包括RNA干扰技术及合成致死的方法去探索疾病中存在的漏洞。

例如，RNA干扰技术筛选出已知的染色质调节因子，用它去寻觅BET溴区结构域包含的蛋白4(BRD4)，BRD4蛋白功能是将以MLL形式转录激活子招募到乙酰化的组蛋白中，从而激活靶基因的转录，最具代表性的调节因子是MYC基因。

BRD4小分子抑制剂—JQ1可降低BRD4含量以及降低MYC转录，发挥强大的抗肿瘤活性。这对一部分AML患者具有重要意义，特别是伴有MLL或p53突变的患者，最近也发现它在伴NPM1突变而无MLL突变的AML患者中也发挥疗效。目前，BRD4小分子抑制剂已在AML患者中进行试验，在重度预处理患者中已初步显示出疗效。

总结

随着AML生物学的深入了解，AML被认为是一种伴有不同驱动因素及不同薄弱点的高度异质性疾病(表二)。

我们面临的挑战是识别这些差异并根据不同的驱动因素和薄弱点选择适当的治疗方法。通过协同学术与各亚型之间的发展，不断发展特异性的靶向个性化治疗，做到各个击破从而攻克白血病。

表二：AML选择性靶向治药物，预后，潜在的靶向治疗药物

靶向基因预后潜在靶向药物结论PML-RARA良好ATRA和ATO随机试验证实，低危患者应用TRA+ATO疗效及安全性显著优于标准化疗+ATRACD33NA吉妥单抗部分CBF相关性白血病与APL患者中证实了吉妥单抗的疗效，但美国最近将其撤回，但最新的几项研究高度强它的疗效SNG-33a新型抗CD33抗体偶联药物FLT3伴FLT3ITD预后不良与基因突变比例直接相关。FLT3D突变预后不清，但可能是FTL抑制剂抵抗的机制索拉菲尼批准用于实体肿瘤，但几项研究证实它可作为FLT抑制剂，随机试验表明它可提高伴FTL3突变的年轻AML患者无事件存活率米哚妥林新型激酶抑制剂类抗癌药，现正处于研究中Quizartinib复发AML患者中，选择单药或联合用药的研究中CrenolanibFLT3-AML患者单药治疗研究进行中，可能对FLT3-ITD和FLT3-TKD均有效RAS预后影响意义不清，伴RAS突变的AML患者可从HiDAC为基础的巩固治疗中获益曲美替尼批准用于黑色素瘤，但已证实在伴RAS突变的AML患者有一定的效，PI3K抑制剂联合AKT抑制剂正处于研究中，考虑AML患者体内可能存在其它可激活RAS-MAPK通路的突变基因DNMT3a预后不良去甲基化药物

初步研究表明去甲基化药物可增加AML中DNMT3a突变基因的敏感性，单独研究证实AML患者可从大剂量柔红霉素治疗中生存获益

IDH1和IDH2预后意义不清，不同研究结果结论不同，治疗效果依赖于基因突变情况与治疗方案的选择AGIDH2新型小分子抑制剂减弱2-HG产物活性，从而发挥疗效ABT-bcl-2抑制剂—BH3类似物，IDH2突变AML患者中显示了初步疗效AG-IDH1小分子抑制剂，临床试验早期TET2可能与AML不良预后相关，需进一步证实去甲基化药物小型试验表明去甲基化药物可增加AML伴TET2突变基因的敏感性还需大型试验证实MLL通常与AML不良预后相关，MLL伴t(9;11)和t(11;19）预后中等DOT1L组蛋白甲基转移酶小分子抑制剂，抑制MLL突变相关的异常甲基转移酶活性，早期临床试验正在进行中BET抑制剂可能对伴MLL易位的白血病有效

(缩写：AML：急性髓系白血病;APL：急性早幼粒细胞白血病;ATO：三氧化二砷;ATRA：全反式维甲酸;CFB：核心结合因子;FLT3：FMS样酪氨酸激酶3;HiDAC：大剂量阿糖胞苷;ITD:：FIT3基因内部串联重复;NA：不适用;PML-RARA：早幼粒细胞白血病基因-维A酸受体α基因;TKD：活化环酪氨酸激酶结构域;2-HD：2-羟基戊二酸)

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