范可尼贫血症转化为髓系白血病的分子机制

撰文

十一月

#范可尼贫血症#（Fanconianemia，FA）是一种严重的人类遗传疾病，最早发现于年。罹患该疾病的患者会表现出骨髓造血功能衰竭、发育畸形、高水平的染色体不稳定，并会增加髓系白血病易感性。在成年患者中，鳞状细胞癌等实体癌出现概率很高。

为了寻找范可尼贫血症导致骨髓衰竭的机制，年2月2日，法国巴黎西岱大学JeanSoulier研究组在CellStemCell发文题为Clonalhematopoiesisdrivenbychromosome1q/MDM4trisomydefinesacanonicalroutetowardleukemiainFanconianemia，通过对患者队列的纵向研究，发现了病人体内体细胞染色体结构变异以及突变模式进而驱动髓系白血病发生的分子机制。

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作者们首先对无亲缘关系的位范可尼贫血症病人的临床等表现进行纵向研究，其中包括FANC基因型分型、血液学分期等参数。这些病人中96.1%的病人表现出骨髓造血功能衰竭。作者们从62名患者中获得了一个或者多个克隆进化的骨髓以及血细胞样本，并同时获得了与之相对应的非造血细胞。作者们对克隆进行了AML/MDS相关基因测序、并进行了阵列比较基因组杂交、无偏全外显子组测序、全基因组测序以及范可尼贫血症进展个阶段的RNA-seq。

通过这些测序结果分析，作者们发现总体而言，范可尼贫血症患者中最显著的体细胞病变是不平衡的易位导致染色体臂部分或完全拷贝数异常。其中在该队列患者中最常见的拷贝数异常是1号染色体长臂中1q基因拷贝数增加，约占到全部患者克隆测序的51.6%，出现复制的区域包括p53调控因子MDM4。另外，通过对致病性点突变的分析，作者们发现Runx1是基因突变频率最高的基因。进一步地，作者们使用全基因组测序对来自病人的细胞克隆总体突变特征进行了总结，比如取代、插入和重排的总体模式。

为了对机制进行研究，作者们对范可尼贫血症克隆进化中发现的易位断点进行测序。作者们发现范可尼贫血症患者中1号染色体长臂涉及到一个脆弱的近着丝粒区域，涉及到微同源性介导的末端连接（图1）。作者们发现染色体1q复制会促进MDM4表达的增加，MDM4是p53的负调控因子。

图1作者们发现范可尼贫血症患者中1号染色体长臂易位断点

进一步地，作者们在小鼠体内和人的细胞克隆中证明了MPM4表达的增加会给予造血干细胞的生长优势，并通过诱导长期的炎症胁迫响应挽救造血功能的衰竭。随后，通过MDM4基因沉默以及MDM4抑制剂的处理，作者们发现在髓系白血症癌细胞中抑制MPM4会损害癌细胞的进展。

总的来说，作者们通过大规模的范可尼贫血症病人造血细胞克隆的测序证明了基因拷贝数的变化驱动范可尼贫血症驱动髓系白血病进展的机制（图2），证明了p53负调控因子MDM4通过调节p53的响应调节造血能力，并在染色体不稳定的情况下驱动转化为髓系白血病分子机理。

图2工作模型

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