JEV重庆医科大学张伶团队发现急性髓性白

携带核磷蛋白(NPM1)突变的急性髓性白血病(AML)已被定义为急性白血病的一个独特实体。尽管在诊断和治疗方面有了显著改善，但该实体的长期结果仍然不能令人满意。新出现的证据表明，白血病与其他恶性疾病相似，采用各种机制来逃避免疫细胞的杀伤。然而，在NPM1突变的AML中免疫逃逸的机制仍然未知。

近日，重庆医科大学张伶团队在JournalofExtracellularVesicles（IF=26）在线发表题为“Tumour-derivedsmallextracellularvesiclessuppressCD8+TcellimmunefunctionbyinhibitingSLC6A8-mediatedcreatineimportinNPM1-mutatedacutemyeloidleukaemia”的研究论文，该研究发现来自NPM1突变AML患者的血清和白血病细胞在共培养系统中损害了CD8+T细胞的免疫功能。从机制上讲，白血病细胞通过小细胞外囊泡(sEVs)将miR-19a-3p分泌到肿瘤微环境(TME)中，这由NPM1突变蛋白/CCCTC结合因子(CTCF)/poly(A)结合蛋白细胞质1(PABPC1)信号轴控制。

sEV相关的miR-19a-3p被CD8+T细胞内化，并直接抑制溶质载体家族6成员8（SLC6A8；肌酸特异性转运蛋白）的表达以抑制肌酸输入。肌酸水平降低会减少ATP的产生并损害CD8+T细胞的免疫功能，从而导致白血病细胞的免疫逃逸。总之，白血病细胞衍生的sEV相关miR-19a-3p通过靶向SLC6A8介导的肌酸输入对CD8+T细胞产生免疫抑制作用，表明sEV相关miR-19a-3p可能是NPM1突变AML的有希望的治疗靶点。

急性髓性白血病(AML)是一种异质性疾病，其特征是多种细胞遗传学和分子异常，预后非常差。核磷蛋白（NPM1）基因突变，尤其是A型NPM1突变（NPM1mA，NPM1突变中最常见的），是最常见和临床相关的基因改变之一，约占所有AML案例30%。NPM1突变导致功能上比核定位信号更强的核输出信号，从而导致NPM1突变蛋白的细胞质异常定位，这被认为在白血病发生中起关键作用。

目前，NPM1突变的AML(NPM1mutAML)治疗仍依赖于标准化疗加FLT3抑制剂，联合或不联合异基因造血干细胞移植。最近，venetoclax加去甲基化剂或低剂量阿糖胞苷的联合治疗已显示出有希望的临床活性。尽管如此，一些NPM1mutAML患者，尤其是老年患者，最终会复发并死于进行性疾病，这表明这种AML实体需要新的有效治疗策略。

癌症免疫疗法于年代后期首次进入临床实践，近年来开启了癌症治疗的新纪元。T细胞在介导和协调针对癌症的免疫反应中发挥核心作用。许多策略旨在利用T细胞的潜力以有针对性的方式识别和杀死癌细胞。然而，最广泛使用的基于T细胞的免疫疗法、免疫检查点抑制剂和CAR-T对AML无效。因此，迫切需要更好地了解TME中的T细胞生物学，以扩大NPM1mutAML的治疗药物库。

小细胞外囊泡(sEV)是由大多数生物体和细胞类型分泌的直径约为30-nm的细胞外膜囊泡。众所周知，sEVs（包括外泌体、微泡和其他类型的膜颗粒）可以通过将货物（如蛋白质、脂质和核酸）输送到靶细胞来介导TME中细胞之间的串扰。最近，sEV运输被确定为一种介导抗癌免疫反应的新机制。来自癌细胞的sEV可以直接激活免疫细胞，例如T细胞和自然杀伤细胞，从而实现强大的肿瘤清除。此外，肿瘤衍生的sEV可以作为免疫抑制剂。例如，来自癌细胞的外泌体在口腔鳞状细胞癌中通过miR-21/PTEN/PD-L1调节轴在T细胞介导的免疫逃逸中发挥关键作用。然而，肿瘤来源的sEV在NPM1mutAML中T细胞介导的免疫反应中的功能和机制仍然未知。

文章模式图（图源自JournalofExtracellularVesicles）

满足对T细胞激活、效应器和记忆功能的生物能量需求至关重要。T细胞面临着与快速生长的肿瘤细胞竞争代谢燃料（如葡萄糖、氨基酸和脂质）的特殊挑战，这可能导致T细胞功能受到抑制。肌酸作为一种非典型的能量燃料，可以通过肌酸-磷酸肌酸循环与大脑和肌肉中的ATP-ADP转换，以急性方式满足细胞能量需求。最近，肌酸在大脑和肌肉以外的系统中的生物学特性逐渐被揭示，例如在协调巨噬细胞极化中的作用。然而，关于肌酸代谢对AML中T细胞功能的影响知之甚少，尤其是在NPM1mutAML中。

在这项研究中，发现肿瘤sEV相关的miR-19a-3p增强了NPM1mut白血病的免疫逃逸。sEV相关的microRNA，miR-19a-3p（其表达受NPM1mA调节）可以从白血病细胞转移到CD8+T细胞，直接下调SLC6A8的表达。此外，SLC6A8表达减少导致肌酸输入和ATP产生减少，从而损害CD8+T细胞功能。总的来说，该研究结果表明，sEV相关的miR-19a-3p可能代表NPM1mutAML的潜在治疗靶点。

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