新进展系列之37维奈克拉治疗急性髓系

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维奈克拉(Venetoclax，VEN)是一个口服的选择性的小分子BCL-抑制剂，年11月美国食品和药物管理局（FDA）加速批准VEN与阿扎胞苷（AZA）联合应用治疗75岁以上的或者不能耐受强化疗的初诊急性髓系白血病。DiNardo教授发表的临床试验结论文章显示该方案在老年或不能耐受强化疗的初治AML患者当中可获得约70%的完全缓解率今年发现在NEJM上的文章报道了全球III期VIALE-A临床研究的结果，在例不能耐受强化疗的AML患者当中，86例接受VEN+AZA方案治疗，完全缓解和血液学未完全恢复的缓解（CR/CRi）率为66.4%，中位随访0.5%个月，中位总生存（OS）为14.7个月。与此同时，血液学家一直在探索VEN的应用，特别是如何提高包含VEN的方案在AML中的疗效。本文就00年美国血液学年会上有关VEN新进展做汇总报告。

一、与传统化疗药物联合应用

VEN与去甲基化药物（HMAs）联合应用是治疗AML的经典组合。但有研究者将VEN与传统化疗药物联合应用也带来了良好的治疗反应率。

来自M.D.Anderson的CurtisLachowiez等将VEN联合FLAG-IDA诱导/巩固治疗初治或复发难治性AML患者，并在今年ASH会议做出中期总结数据。6例患者已经完成至少1周期治疗，初诊7例，R/R-AML35例。41例（66%）接受1-周期治疗，1例（34%）接受≥3周期治疗。30天或60天死亡率分别为0和4.8%，而且死亡病例均为复发难治的患者。该组患者ORR(CR+CRi+CRh+MLFS+PR)率为84%。初诊和复发难治患者的CRc(CR+CRh+CRi)分别为89%和66%，达到CRc患者当中，MRD转阴率为83%。96%（初诊）和70%（R/R）的患者经过流式检测达到MRD转阴。在初诊患者当中，预后良好，预后中等，预后不良患者的CRc分别为%，85%，89%，在R/R-AML患者当中，这些数字分别是83%，60%，55%。带有KMTA突变的CRc为%（n=7），髓外病变的患者为50%(n=4)。在R/R-AML患者当中，携带抑癌基因突变（TP53,WT1,PHF6）的患者比不带有该类突变患者的治疗反应率更高（66%vs19%;p=0.）,而带有NPM1突变的CRc为%。

中位随访11个月，中位总生存（OS）未达到，中位无事件生存（EFS）为16个月。初诊和R/R患者的1年OS分别为9%和5%。5%（n=3）的患者成功接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），移植后一年OS分别为90%（初诊）和75%（R/R）。研究者认为FLAG-IDA-VEN方案是一个有效安全的方案，特别是对于高危的初诊患者和复发难治性患者可作为移植桥接的有效方案。

同样来自M.D.Anderson的TapanM.Kadia开展一项II期临床研究，将VEN与CPX这样一种阿糖胞苷(Ara-C)）和柔红霉素（DNR）的脂质体制剂联合应用，截至发文前，18例患者纳入研究，诱导阶段CPX包括（DNR44mg/m+Ara-Cmg/m，d1,3,5)，巩固阶段CPX剂量为（DNR9mg/m+Ara-C65mg/m,d1,3）,VEN剂量为mgd-1,如果第14天骨髓增生减低且无明显白血病细胞可以中断VEN用药。中位年龄为51岁（9-71）。17例（94%）为复发难治性患者，1例初诊治疗相关的AML（前期诊断为骨髓增生异常综合征并接受过VEN+HMA治疗，且进行针对骨髓增生异常综合征的造血干细胞移植（SCT））。9例（50%）带有不良核型，其中包括6例带有复杂核型，6例（33.3%）带有TP53突变，7例（41%）R/R-AML前期接受过VEN治疗。16例R/R-AML可进行疗效评估，1例(6%)CR,5例(31%)CRi,1例(6%)MLFS，ORR为44%(7例).前期未接受过VEN治疗的10例患者ORR为60%（6例），而接受过VEN的患者ORR为17%（1/6）。获得ORR的患者中6例（86%）进行了SCT。中位OS为6.4个月，6个月OS为53%。前期是否接受VEN治疗OS无明显差异。4周及8周死亡率分别为11%和%。剂量限制性毒性主要为粒细胞缺乏及血小板减少症。主要≥3级不良事件为感染、恶心、肺炎及骨髓抑制。研究提示如果患者前期未接受过VEN治疗，采用VEN联合CPX可作为复发难治性AML的一种有效治疗手段。

TapanM.Kadia前期报道克拉屈滨(Cla)+小剂量Ara-C(LDAC)与AZA交替治疗可提高老年AML患者的CR率并可延长长期生存[3]。今年研究者开展一项II期临床研究在的上述方案基础上加用VENmgd1-1口服治疗。该研究纳入48例年龄大于60岁或不适合强化疗的新诊断的AML患者，排除急性早幼粒细胞白血病及核心结合因子相关的AML。中位年龄68岁（57-84）。诱导治疗：静脉注射克拉屈滨5mg/m，注射时间超过30分钟，第1～5天使用；皮下注射阿糖胞苷0mg，1天次，第1～10天使用。巩固/维持治疗：个周期静脉注射克拉屈滨5mg/m，第1-3天使用，联合皮下注射阿糖胞苷0mg，1天次，第1-10天使用；交替个周期皮下注射阿扎胞苷(AZA)75mg/m，第1-7天，最多使用18个周期。在每个周期的第1～1天均口服维奈克拉mg治疗，并依据合并使用CYP3A抑制剂的情况来调整维奈克拉的剂量。4周为一个周期，最多允许诱导治疗个周期。37例(77%)达到完全缓解(CR)，8例(17%)为形态学完全缓解而血细胞计数未完全恢复(CRi)，CR/CRi率为94%。中位应答时间为1周期(范围：1～3)。在达到CR/CRi时，36例(80%)患者多参数流式细胞术检测MRD为阴性。在血细胞计数完全恢复的CR组患者中，MRD阴性率为9%(34/37)。在sAML和不良核型的患者中，CR/CRi率分别为83%(58%/5%)和83%(50%/33%)。该方案耐受性良好，4周和8周死亡率分别为0%和6%。最常见的3/4级非血液学不良事件是中性粒细胞减少性发热(0例)、肺部感染(9例)、排尿减少(例)、恶心(1例)、急性肾损伤(1例)、头晕(1例)和粘膜炎(1例)。45例应答患者中，11例(4%)继续进行异基因干细胞移植(SCT)。中位随访11个月以上，患者的中位OS未达到，6个月和1个月的OS率分别为86%和70%。在获得CR的患者中，MRD阳性或阴性患者的中位OS分别为10.7个月和未达到(P=0.)。sAML和原发AML患者的中位OS分别为10.6个月和未达到(P=0.09)。

二、VEN+HMAs的后续治疗

VEN+AZA能够使70%左右的患者达到缓解，但是缓解之后应该进行怎样的治疗选择是血液科大夫面临的新的问题。

来自科罗拉多大学丹佛分校的DanielA.Pollyea对比了VEN+AZA治疗获得缓解之后不同方案巩固治疗患者的生存获益。共例60岁以上的患者在使用VEN+AZA方案诱导治疗后获得缓解，然后根据患者病情及自身选择以决定是否进行异基因造血干细胞移植。60例患者合适进行移植。其中1例患者接受了SCT，中位年龄65岁（60-73），移植距诊断的中位时间为天（69-天）。37患者进行了移植咨询，7例患者因客观原因未进行SCT，最终30例患者具有移植可能性但最终选择不进行SCT，中位年龄7岁（64-78）。移植组患者的中位OS未达到，与之相比，能够进行移植但最终拒绝组患者的中位OS为天(p=0.01)，不能进行移植组的中位OS为91天(p=0.)。所以在接受VEN+AZA治疗的患者中，如果后续体能状态改善，如果有移植条件，SCT似乎可以提高患者的生存获益。

AbhishekMaiti等评价了微小残留病灶（MRD）在VEN+地西他滨（DAC）方案治疗后的意义。该研究纳入11患者，中位年龄7岁（68-77），原发74例，继发AML47例。采用VEN+DAC方案治疗，其中诱导阶段DAC为0mg/m连用10天，巩固阶段连用5天，每4-6周重复一次。ORR（CR,CRi,MLFS）为81%，CR/CRi为71%，53%的ORR患者达到MRD转阴。达到治疗反应的中位时间为1.4（1.1-.6）个月，中位MRD转阴时间为.0个月（0.9-3.1）。16例患者进行了SCT。中位OS为11.7个月，中位RFS为9.0个月。中位随访0.个月仍有51例患者生存。达到CR/CRi/MLFS患者如同时达到MRD转阴，其生存明显优于MRD阳性的患者，中位OS分别为5.1和10.9个月（p=0.0）。治疗1个月后获得MRD转阴的患者比MRD阳性的患者死亡风险下降85%，中位OS分别为5.1个月和3.4个月（p.）。治疗个月获得MRD转阴的患者与MRD阳性患者中位OS分别为5.1个月和8.0个月（p.），RFS分别为未达到和6.7个月（p.）。与化疗一样，MRD的监测在采用VEN+HMAs治疗的AML患者当中仍然具有重要的生存预判作用。

三、VEN治疗复发难治AML目前VEN+HMAs方案主要用于不适全强化疗或老年的初诊AML的治疗，现在有学者尝试应用VEN治疗复发难治性（R/R）AML。AbhishekMaiti回顾性对比了10天地西他滨联合VEN方案与强化疗治疗R/R-AML的疗效。共有54例R/R-AML采用10天DAC（0mg/m）+VEN治疗进行再诱导治疗，获得缓解之后巩固阶段采用5天DAC的联合方案治疗。中位年龄6岁（18-84），78%的患者ECOG评分在0-1分，中位前期治疗为线(1-8)。最终CR率%，CR/CRi率为41%，MRD转阴性患者占54%，19%的患者在缓解后进行了Allo-HSCT。而回顾性分析的54例采用强化疗的患者，中位年龄为59岁（7-69），7%的患者ECOG评分为0-1。化疗方案采用CLIA,CIA,orFIA[CLIA：Cla5mg/md1-5,Ara-C1-g/md1-5，伊达比星（IDA）10mg/mIVd1-3.CIA和FIA包括IDA10mg/md1–3,Ara-C1g/md1–5,联合氯法拉滨15mg/md1-5或者氟达拉滨30mg/md1–5]。最终CR为%，CR/CRi为30%，11%的患者达到缓解后进行了Allo-HSCT。获得最佳反应需要的中位治疗周期数均为1（1-7）。30天死亡率分别为7%和9%，中位OS分别为7.1个月和5.5个月（p=0.16），不同的是，对挽救方案耐药的比例组分别是8%和54%（p.01)）。

MusaYilmaz报道了一项Ib/II期的临床研究的部分数据，比较了奎扎替尼（Quiz）联合DAC+/-VEN在FLT3-ITD突变AML当中的疗效。

该研究共纳入1例初诊或复发难治性AML患者。其中10例给予10d-DAC+Quiz方案治疗，7例患者带有FLT3-ITD突变（1例初治，6例R/R，前期入组未考虑FLT3突变情况），4例(57%)（1例初诊，3例R/R）达到CRc，中位随访1个月，6例复发难治性患者中位OS为5.7个月。达到CRc的4例患者3例接受了Allo-HSCT，截止末次随访，例仍然处于缓解状态。11例患者接受10d-DAC+VEN+Quiz治疗，10例纳入分析（1例初诊，9例为R/R）。9例（90%，1例初诊，8例R/R）获得CRc，其中5例FLT3经PCR检测转阴。60天死亡率为0，中位随访6个月，中位OS未达到，6个月OS为86%。5例患者继续原方案治疗的患者仍为缓解状态，例患者进行Allo-HSCT仍在进行移植生存随访，例患者复发。

采用三药联合治疗组的患者进行了纵向单细胞测序分析。1例患者基线带有FLT3-ITD,NRAS,IDH1/,SRSF,DNMT3A,RUNX1,CSF3R突变，CRc持续时间为3周，患者在治疗前可见组原始细胞亚群：分别为单核细胞(CD33+/CD34-/CD68+)和髓系幼稚亚群(CD33+/CD34+)。单核细胞亚群低表达BCL-,高表达MCL-1，这群细胞C1D8比例下降较少（从5.8下降至10.8%），而髓系幼稚细胞高表达BCL-，低表达MCL-1，C1D8其比例从5%下降至5.5%。热图分析提示信号通路（MCL-1,STAT,BCL-XL,MAPK）在髓系幼稚细胞明显下调，而在幼稚单核细胞仍保持活化状态。该患者在第周期治疗开始前复发，主要为单核细胞复发，其比例从C1D8的10.8升高到14.4%。另一个患者（携带FLT3-ITD突变）幼稚细胞亦有单核细胞（1.9%）及幼稚粒细胞(94.4%)两个亚群，但均高表达BCL-，C1D8幼稚粒细胞基本完全消失（0.5%），仅有单核细胞有少量残留（4.63%），该患者活化信号通路（MCL-1,STAT,MAPK,c-MYC）在两个细胞亚群中均有明显下调，目前已经持续缓解11个月。可见了10d-DAC+VEN+Quiz在带有FLT3-ITD突变的复发难治性患者当中具有良好的活性，而治疗前后进行单细胞测序检测凋亡信号传导通路可能预判患者的治疗反应。

四、不同突变患者的VEN+HMAs的疗效

AML是一种异质性肿瘤，这与每个AML患者可能携带不同的分子学改变相关，哪些分子学改变对VEN+HMAs的治疗相对敏感，哪些疗效相对较差，是VEN+HMAs进入临床治疗后血液学专家比较关心的问题。

KunhwaKim报道了VEN联合DAC治疗带有TP53突变的高危初治AML的疗效。该研究者将年龄大于60岁、带有TP53突变的初治AML患者，采用DAC0mg/m治疗10天，4-6周一疗程进行诱导治疗，获得缓解后采用5天的DAC方案进行巩固治疗。VEN剂量为mg/d，当骨髓抑制较重时可允许减量。共11例患者接受治疗，中位年龄7岁（49-89）。37例（31%）患者带有TP53突变。TP53阳性的出现更多与治疗相关AML，不良遗传学分层成正相关，而较少与NPM1（3%），RUNX1（5%）,ASXL1（5%）突变同时出现。总的CR/CRi为69%（n=84），MRD转阴患者占4%（n=51）。TP53阳性与阴性患者CR率分别为35%和57%(p=.06)，两组CR/CRi分别为54%和76%(p=.)，MRD转阴率分别为19%和5%(p=.)。中位获得治疗反应时间为1.个月和1.7个月(p=.59)，60天死亡率分别为7%和%，差异明显(p0.)，TP53阳性组的死亡均与原发难治性疾病相关。获得治疗反应后，TP53阳性患者无一例进行造血干细胞移植，而阴性组有16例进行了移植。两组的中位OS分别为5.个月和19.4个月(p0.)。TP53阳性并获得CR的患者中位OS为9.6个月，CRi患者为5.6个月。两组中获得CR/CRi患者中位DOR分别为3.5个月和未达到。TP53突变阳性是血液肿瘤的不良预后因素，VEN+DAC的治疗仍然无法为该亚群患者带来更好的生存获益，需要新的药物来克服其不良预后影响。

DanielA等将前期Ven联合AZA治疗初诊不适合强化疗患者的全球临床试验（NCT，NCT）中带有IDH1/突变的患者进行了分析。共有例患者IDH1/突变阳性，其中79例采用VEN+AZA方案治疗，8例接受了安慰剂联合AZA治疗，中位年龄分别为76(64-90)岁/78(6-90)岁。细胞遗传学中危组患者比例为79%/68%，预后不良组患者比例为1%/3%。73%/86%为初治AML，7%/14%为继发性AML。两组中IDH1突变患者例数分别为3例（40.5%）和11例（39.3%），IDH突变患者为49例（60.0%）和18例(64.3%)。中位治疗周期为8/.5个周期，CR/CRh分别为7%/7%。达到CR/CRh所需时间分别为1.0/.6个月。50%/0%的患者第一周期即达到疗效。中位DOR为9.5/15.5个月。中位OS为4.5/6.个月。

在携带IDH1突变患者中，实验组和对照组的CR/CRh分别为59%/9%.达到疗效所需要时间分别为.3/3.1个月。5%/0%患者在第一周达到疗效。中位DOR和OS分别为1.9个月/未达到、17.5/.个月。在带有IDH突变患者中，CR/CRh分别为80%和6%，达到疗效所需要时间分别为1.0/.1个月。67%/0%患者在第一周期达到疗效。中位DOR为未达到/15.5个月，中位OS为未达到/13.0个月。

突变类型为IDH-R的患者，CR/CRh分别为75%和7%，达到疗效所需要时间分别为1.0/.1个月。58%/0%患者在第一周期达到疗效。中位DOR为未达到/15.5个月，中位OS为未达到/1.7个月。IDH-R17的患者中，治疗有效率为9%和0%，达到疗效所需要时间分别为1.0个月。9%患者在第一周期达到疗效。中位DOR为16.7/3.5个月，中位OS为未达到/13.7个月。

经VA方案治疗后，IDH1/突变患者的CR/CRh较阴性患者高，中位DOR和OS分别为9.5/17.5个月，4.5/1.3个月。实验组与对照组出现3级以上血液学毒性患者比例分别为81%和74%，两者基本一致。

五、总结

维奈克拉的出现给不能耐受强化疗或老年AML带来了新的治疗希望，但是目前仍有大约1/3的患者对VEN+HMAs原发耐药，另外该方案在老年AML当中的缓解率不到50%。但是目前对于VEN的联合使用方案大多比较单一，仅仅是与HMAs联合。此次ASH年会报道了VEN与传统化疗药物在复发难治性患者当中的应用尝试，与靶向药物联合应用于携带FLT3突变的患者，为VEN的应用前景及提高VEN的疗效带了更多的可能。此外，不同遗传背景下VEN+HMAs方案的有效率是大家关心的问题，此次年会主要报道了TP53突变这一严重预后不良突变，以及IDH1/这两个目前已经具有靶向药物的突变的疗效，更多的分子学改变下的疗效需要更多研究数据，才能更好的指导后续治疗。在经过VEN+HMAs诱导达到缓解之后，快速的MRD转阴具有更好的生存获益，如果患者条件允许，进行造血干细胞移植可能会进一步提高患者生存时间。总之，维奈克拉是目前AML治疗手段的一个新星，如何进一步发挥其疗效，需要尝试更多的组合方案，更多临床试验数据。

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