医师园地系列之七急性早幼粒细胞白血病

　白癜风用什么药最管用 http://www.baidianfeng51.cn/baidianfengzixun/wuliliaofa/294.html

米瑞华陈琳刘佳刘涛王凯董丽华李旭何玉卓刘正彪

郭学军郭淑利赵红勉唐家宏马晓苗李玉富魏旭东

典型的急性早幼粒细胞白血病（APL）具有异常较高比例的早幼粒细胞，染色体核型t(15;17)及分子生物学PML-RARα融合基因是其特征性的标志。而少数患者伴其他类型融合基因，目前已发现的RARα的伴侣基因有PLZF、NPM、NuMA、STAT5b、PRKAR1A、FIP1L1、BCOR、OBFC2A、GTF21、IRF2BP2、TBLR1、FNDC3B等，这部分患者因具有典型APL的形态，但不具有典型APL的染色体及融合基因，故称之为变异型APL。其临床特点及预后有别于典型的APL，目前已检索到的变异型APL大多为个案报道，现将我们收治的10例变异型APL的临床特征及疗效分析，汇报如下。病例与方法1.病例资料：收集年9月至年9月在医院、医院、医院、医院、医院、医院、解放军联勤保障部队医院（开封院区）、医院住院的10例变异型APL患者，具体资料见表1。所有患者均经血常规、凝血功能、细胞形态学、流式免疫分型、细胞遗传学及分子生物学（包括FISH、PCR及二代测序等）检查，诊断标准参照文献[3]。弥散性血管内凝血（DIC）的诊断依据文献[4]，所有患者均签署治疗相关知情同意书。2.治疗方案：所有患者在收到骨髓形态报告初步考虑APL诊断后，给予全反式维甲酸（ATRA）25mg·m-2·d-1±亚砷酸（ATO）0.16mg·kg-1·d-1诱导治疗，依据患者的白细胞水平酌情给予羟基脲片、阿糖胞苷或蒽环类药物降低白细胞治疗。待患者的染色体或融合基因结果回示明确诊断为变异型APL后必要时调整为联合化疗治疗。具体资料见表2。3.支持治疗：入院后积极给予输注机制血小板，确保PLT≥30×/L，并积极给予新鲜冰冻血浆、冷沉淀或纤维蛋白原输注，纠正凝血功能。当HGB＜80g/L或出现明显的贫血症状时给予悬浮红细胞输注。给予保护脏器功能及水化、碱化治疗，联合化疗时给予预防呕吐治疗，骨髓抑制期入住无菌层流病床，病房每天予空气消毒机消毒1h。治疗期间常规应用碳酸氢钠注射液、西吡氯铵漱口水交替漱口。粒细胞缺乏期（ANC＜0.5×/L）给予口服伏立康唑片（mg每日2次）预防真菌感染。患者体温＞38.5℃或寒战或出现呼吸系统症状时，常规抽血行细菌培养加药敏检测，并监测C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、G/GM实验，并及时行胸部CT检查，排除维甲酸综合征，并经验性给予广谱抗生素抗感染治疗。常规抗生素治疗5~7d无效或影像学提示真菌或G/GM试验阳性者给予静脉抗真菌治疗。4.观察指标：治疗前后观察患者临床症状、体征、血常规、凝血功能、肝肾功能、心电图、骨髓象变化情况。治疗后待患者临床症状改善、血常规恢复，行骨髓象、融合基因检查，判断疗效。5.疗效评价标准：根据患者的临床表现、血常规、骨髓象将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解(NR)，具体疗效标准参照文献[3]。不良反应按WHO制定的标准确定。6.随访：随访时间从疾病确诊之日起，截至年10月10日。随访资料来源于患者的住院病历及电话随访记录。总生存（OS）时间定义为确诊至随访截止日期或者患者死亡日期。结果1.一般资料：10例患者中，男6例，女4例，中位年龄45.5（18～68）岁，发病初期中位WBC10.71（0.73～.39）×/L，中位PLT52（15～）×/L，异常早幼粒细胞中位数0.（0.～0.），融合基因类型：STAT5b-RARα（+）4例，PLZF-RARα（+）4例，NPM-RARα（+）1例，PRKAR1A-RARα（+）1例。10例患者发病初合并DIC者5例，但例8患者给予化疗后凝血功能异常加重、临床出血程度加重。2.疗效分析：10例患者中，NPM-RARα（+）者对ATRA治疗有明确反应，PRKAR1A-RARα（+）者予以化疗联合ATO治疗，化疗间歇期给予ATRA维持治疗，其余亚型对ATRA联合ATO双诱导均无反应；除1例在诱导过程中死亡，无法评价疗效外，其余9例经给予化疗治疗均达到CR，CR率为90%。4例STAT5b-RARα（+）患者中，1例化疗后凝血功能异常加重，诱导期间死亡；1例患者在35月余时出现髓外侵犯，37月余时死亡；1例患者发病初期即伴发髓外侵犯，后髓内及髓外复发多次出现，85月余时死亡；1例患者在12月时复发死亡。4例PLZF-RARα（+）患者中，1例接受auto-HSCT，另3例均给予含中大剂量Ara-C的方案巩固化疗，目前总生存分别为72、24、43、18个月余。1例PRKAR1A-RARα（+）患者，发病初期高白细胞，血小板计数及凝血功能均正常，1个疗程HA+ATO诱导治疗未达PR，再次给予IDA+ID-Ara-C序贯化疗达CR，继而给予ID-Ara-C巩固化疗，化疗间歇期给予ATRA维持治疗，目前总生存4个月余。讨论经典的APL与PML-RARα融合蛋白有关，并对ATRA和ATO反应良好，CR率可达90％，其中近70％可以治愈，且有其独特的细胞形态学、生物学和临床特征。武妮等对比了经典型与变异型APL的临床资料，结果表明：除初诊时变异型APL患者PLT高于经典型APL外，两种亚型在其他方面的差异均无统计学意义。本研究报道的10例患者的中位年龄45.5岁，中位PLT52×/L，与其报道相符合；另外本组患者的中位WBC10.71×/L，低于其报道的WBC，这可能与样本量较少有关，有待继续扩大样本量进行统计分析。在骨髓象方面，武妮等研究表明经典型与变异型APL患者在骨髓细胞增生程度及中幼粒细胞分化特征方面差异无统计学意义（P＞0.05）。但变异型与经典型APL患者相比，骨髓早幼粒细胞百分比明显降低，本研究报道的比例与其报道的相一致。尽管ATRA和As2O3在经典APL中显示出较高的CR率，但它们对其他变异型APL疗效差异显著。这可能与融合蛋白本身的功能有关，如PML是一种肿瘤抑制剂，NPM有利于维持基因的稳定性，NuMA是核基质的重要组成部分；其余的大多具有调节细胞增殖和细胞周期的功能。本研究10例患者中共检出4种不同的亚型，分别为:PLZF-RARα、STAT5b-RARα、NPM-RARα和PRKAR1A-RARα。PLZF-RARα(+)APL是最常见的变异型APL，染色体易位发生在11和17号染色体内，导致PLZF-RARα和RARα-PLZF融合基因。Wang等综述了21例PLZF-RARα(+)APL患者的资料，其中位年龄50岁，均对ATO和ATRA反应不佳。一些患者在接受包括DA、IA或中剂量阿糖胞苷（ID-Ara-C）在内的强化疗后可能会出现CR并延长生存期，但他们中的大多数在短时间内复发。本研究的4例患者中，发病初期对ATO和ATRA均无反应，先后给予不同的化疗方案获得CR，其中1例经历auto-HSCT，另3例先后给予含中大剂量阿糖胞苷的方案化疗，目前生存期分别72、24、43、18个月余，由于观察时间短，其长远疗效有待进一步观察。另外本研究报道的4例患者中，通过PCR均检测出PLZF-RARα融合基因，但仅有1例患者染色体检出t（11;17）（q23;q21），其余均为正常核型，与文献报道相一致。STAT5b-RARα融合基因是由17号染色体内部缺失后(17q21)和RARα融合。Wang等综述了12例STAT5b-RARα(+)APL患者的资料，其中位年龄为42.25岁，所有12例患者首次均接受ATRA治疗，6例联合接受ATO治疗，无一例获得CR。因此，STAT5b-RARα(+)的患者似乎对ATRA和ATO都具有抗性。联合给予IA、DA、FLAG、MA等方案化疗，一部分患者获得CR，但他们在短时间内复发。本研究报道的4例STAT5b-RARα(+)APL，1例化疗后凝血功能异常加重，诱导期间死亡；1例患者在35个月余时出现髓外侵犯，37个月余时死亡；1例患者发病初期即伴发髓外侵犯，后髓内及髓外复发多次出现，85个月余时死亡；1例患者在12个月时复发死亡。整体而言，这些患者表现为对ATRA、ATO不敏感，需要通过细胞毒性药物，并加用高剂量阿糖胞苷治疗来获得CR，缓解后易出现早期复发、髓外浸润、多次复发，总体预后不良，有条件的患者尽早行allo-HSCT。t(5;17)导致5q35的NPM基因与17q21的RARα基因相互易位产生NPM-RAPα和RARα-NPM两种形式。年Corey等首先在1例儿童APL中发现一种非经典易位t(5;17)，该患者在诱导缓解时接受ATRA治疗，获得CR但很快复发。研究表明，t(5;17)的患者，若合并DIC或高白细胞者，预后凶险。本研究报道的NPM-RAPα阳性患者，发病初期WBC偏低，凝血功能基本正常，后给予ATRA治疗达CR，但26个月余时复发伴肠梗阻及感染死亡。与典型的t(15;17)相比，变异型t(5;17)患者对ATRA的反应总的来说不如前者好，经ATRA联合化疗的方案虽可获得CR但相较PML-RARα(+)患者有更高的早期复发率。PRKAR1A-RARα(+)的变异型APL由Catalano等在7年首次报道。APL来源的NB4细胞系的基因鉴定为PRKAR1A是对ATRA治疗有反应而被上调的基因之一。本研究报道的患者，发病初期WBC高，故未给予ATRA治疗，但血小板及凝血功能均正常，1维护疗程HA+ATO诱导治疗未达PR，提示对ATO可能不敏感，后再次给予IDA+ID-Ara-C序贯化疗达CR，继而给予ID-Ara-C巩固化疗，化疗间歇期给予ATRA维持治疗，总生存4个月余，其长远疗效有待进一步随访。综上所述，尽管变异型APL有相同的RARα基因部分，但具有不同融合基因的APL对ATRA和ATO有不同的反应。PLZF-RARα和STAT5b-RARα(+)APL对ATRA和ATO都不敏感。当诊断为PLZF-RARα(+)APL时，应首先考虑联合化疗。但是目前，还没有针对STAT5b-RARα(+)APL的标准或推荐方案。STAT5b-RARα(+)APL预后和远期疗效较差，应进行更多的临床研究。其他变异型APL，如NuMA-RARα、NPM-RARα、F1P1L1-RARα、BCOR-RARα和PRKAR1A-RARαAPL被证明对ATRA和ATO有效。

作者：医院米瑞华等

预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇