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白血病简述急性髓系白血病的新兴药物概

文章来源：急性白血病发布时间:2020-10-16 14:56:16 点击数：次

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急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia，AML)是一类在治疗应答及生存中均具有异质性的疾病，其主要特征为骨髓与外周血中原始祖细胞和幼稚髓性细胞分化阻滞，导致处于不同分化阶段的原始髓细胞异常增殖并积累，而具有正常功能的红细胞、血小板和白细胞的生成急剧减少。AML普遍发生于各个年龄段，老年人(60岁)中尤为常见，是所有成人急性白血病中最普遍的一种。

AML具有原发性、难治性、易复发性及治疗致死性，是一种致命疾病。AML常用的治疗方法包括化学治疗和造血干细胞移植。AML临床表现为骨髓衰竭、发病进程迅速，若不及时治疗，在数月甚至数周内就会死亡，AML患者生存率及预后随个体的细胞遗传学、年龄、行为状态等因素呈现出显著差异性。遗传及分子分析技术的发展证实了AML的遗传异质性，AML涉及多种基因突变和染色体改变形成的异常融合，进而造成多种蛋白突变或异常表达，最终促进AML发生。

近年来靶向突变基因、细胞表面标志、细胞信号转导途径及免疫反应的治疗药物不断涌现，使得AML的治疗逐渐走向个体化，各种靶向药物的研发极大地提高了AML患者的治疗效果。其中FLT3抑制剂、IDH1/IDH2抑制剂及嵌合抗原受体-T细胞(chimericantigenreceptorTcells，CART)治疗在临床中取得了较大成功。

FLT3抑制剂

酪氨酸激酶受体抑制剂(tyrosinekinasereceptorinhibitor，TKIs)已成功用于治疗各种实体瘤及包括费城染色体阳性白血病在内的多种血液瘤。多年来针对FLT3突变开发的抑制剂取得较大发展。第1代抑制剂主要是非特异性药物包括索拉非尼和米朵妥林，而第2代抑制剂如喹吖啶和克仑拉尼则更具特异性且更有效。这些靶向AML患者FLT3突变的抑制剂普遍用于包括诱导、巩固、维持、疾病复发及HSCT后的所有疾病环节中。

索拉非尼是靶向RAF、c-KIT、VGFR、PGFR和FLT3-ITD的TKI，首次被用于治疗肝癌和肾癌。索拉非尼单药在治疗FLT3-ITD阳性的复发或难治性(r/r)AML患者I期临床试验中表现出显著抗AML活性，在多个患者中实现CR。Ⅱ期临床试验中，13例r/rFLT3-ITD阳性AML患者中90%的患者实现CR。然而，尽管最初的治疗效果很强烈，但大多数患者缓解后72d内出现复发。最近研究表明，索拉非尼可应用于HSCT后的维持及复发治疗，且可能具有免疫调节的作用。米朵妥林是另一种第1代FLT3-TKIs，对AML患者具有显著但短暂的单药活性，与索拉非尼相似，其作用受限于耐药性的迅速出现。目前米朵妥林联合其他临床化疗药物治疗AML的方案正在研究中，且已有结果证明联用阿糖胞苷在AML患者中有较好的耐受性和有效性。

第2代FLT3-TKIs主要包括喹吖啶和克仑拉尼，喹吖啶可特异性靶向FLT3激酶，减少靶外效应的毒性。除了这种选择性增加之外，也具有良好的生物利用度和半衰期，保证了FLT3持续抑制。喹吖啶的Ⅰ期与Ⅱ期临床研究在FLT3-ITD患者中也取得较高CR，但同时也有较高耐药性，目前正在复发和难治性AML患者中进行III期试验。克仑拉尼是一种口服的第2代FLT3-TKIs，具有抗FLT3-ITD和FLT3-TKD的活性，目前正在多个FLT3突变及野生型AML患者的临床试验中研究。

IDH1以及IDH2抑制剂

AML中常见异常的DNA甲基化，与患者的预后密切相关，也为AML的治疗提供了新的治疗靶点。目前临床常见的靶向AMLDNA甲基化的药物主要通过抑制DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferase，DNMT)，去甲基化药物阿扎胞苷与地西他滨等在一定程度上均改善了AML患者的总生存期。最新研究发现，甲基化调节蛋白IDH1和IDH2突变与DNA的甲基化增强密切相关，由于在大约20%的AML病例中发现IDH1和IDH2酶的功能突变，最近AML治疗研究中已将这些突变酶作为AML潜在治疗靶标。针对IDH2酶RQ突变设计的小分子抑制剂AGI-在人AML原代细胞的体外模型中显示出显著的分化诱导作用。最近发现IDH2抑制剂AG-在IDH2突变的人AML原代细胞接种的小鼠模型中展现了显著的生存优势。AG-在IDH2突变白血病中的I期临床试验目前正在进行中。IDH1突变酶也是新的治疗靶点，I期试验结果表明，小分子抑制剂AG-在IDH1阳性患者中具有较高的CR。

CART治疗

CAR是具有抗体特异性的合成T细胞受体，是将单克隆抗体的单链可变片段与T细胞受体的跨膜和胞内结构域进行结合，进而产生了宿主来源的CART群，其可以被预先确定的抗原所识别。CD19调控的CART细胞在急性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤的治疗中显示出较好的功效。CART细胞疗法应用于AML治疗的关键是找到合适的识别抗原以靶向恶性细胞，同时保留非恶性髓样细胞。为了选择性地靶向白血病髓系细胞，目前开发出的CD33特异性CART治疗以及叶酸受体家族的β成员(FRβ)特异性CART细胞治疗都处于研究阶段，但CART细胞疗法可能提供了一种治疗复发/难治性AML患者的新机制。

随着全基因组测序的发展，AML的生物学和临床异质性已得到证实，用于评估诊断和预后的指标也更加细化。近年来靶向突变基因、细胞表面标志、细胞信号转导途径及免疫反应的治疗策略不断涌现，使得AML治疗逐渐走向多元化并取得了良好的治疗效果。开发新的治疗方法与改进的遗传图谱和风险分层相结合，可为患者的缓解和生存带来新希望。未来AML的治疗除了进一步改进现有治疗方案之外，新的联合治疗模式以及更多针对特定的AML基因亚型的小分子药物开发均是亟需努力的方向。

参考文献：

[1]徐斌,肖毅.急性髓系白血病免疫治疗最新研究进展[J].中国实验血液学杂志,,02:-.

[2]周誉,李慧,郭青龙.靶向急性髓系白血病特定基因亚型的治疗研究进展[J].中国现代应用药学,,10:-.

[3]STEINEM,DINARDOCD,POLLYEADA,etal.EnasidenibinmutantIDH2relapsedorrefractoryacutemyeloidleukemia[J].Blood,,(6):-.

作者简介

小泥沙，食品科技工作者，毕业于华南理工大学食品科学与工程学院，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。

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