DHODH抑制剂ASLAN用于急性

前言

嘧啶和嘧啶衍生物是DNA、RNA合成和蛋白质糖基化的基本组成部分，二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）位于线粒体内膜，是嘧啶从头合成的催化限速酶，将DHO转化为ORO。该靶点已广泛用于疟疾、类风湿性关节炎、多发性硬化症等疾病的治疗研究；近年来被证实抑制该靶点可诱导急性骨髓性白血病细胞的分化，是一个极具潜力的抗白血病靶点。

目前DHODH抑制剂的发现主要集中于底物辅酶Q结合位点，通过竞争性占据该口袋达到酶活抑制。目前靶向hDHODH的抑制剂来氟米特（Leflunomide）用于类风湿关节炎的治疗批准上市，来氟米特主要通过体内代谢为特立氟胺（Teriflunomide）发挥药效。该靶点用于抗肿瘤的研究还未有抑制剂批准上市，其代表性抑制剂Brequinar（BRQ）具有较好的抗肿瘤活性，临床试验因其存在较大的骨髓抑制毒性而被叫停。

ASLAN(LAS)作为新型高活性的hDHODH抑制剂，该药物最开始由西班牙Almirall公司发现，年该化合物的全球使用权授予给了新加坡ASLAN公司，之后更名为ASLAN。

ASLAN在hDHODH酶活抑制活性IC50可达到50nM，能有效抑制白血病细胞THP-1、MOLM-14和KG-1的增殖，IC50分别为nM、nM和nM，高剂量的化合物浓度并不会使细胞死亡。该三个细胞株经ASLAN孵育后CD11b+、CD14+细胞均明显增加，表明其能快速诱导白血病细胞分化。

相较于代表性抑制剂BRQ，在nM浓度下ASLAN表现出更显著的诱导分化的能力（下图A）。如DHODH催化机制图所示，抑制DHODH可使细胞尿苷减少，细胞同时可以通过胞外尿苷摄取进行回补。MOLM-14和THP-1细胞中，在ASLAN基础上补加50uM的尿苷即可完全逆转其诱导分化的能力。由此表明，ASLAN是一个高特异性的DHODH抑制剂。

ASLAN在小鼠MOLM-14和THP-1移植瘤模型中，50mg/kg的口服剂量均能显著的提高小鼠的生存时间。同时，CD45+细胞在给药组小鼠的骨髓、周边血液、脾和肝中均明显下降，相应的CD11b+和CD14+细胞在骨髓中明显增加，表明ASLAN可在体内诱导白血病细胞分化，减轻小鼠白血病负担。

总结：

ASLAN作为DHODH抑制剂目前处于白血病治疗临床二期，具备较好的耐受性、靶点的特异性、小鼠白血病模型治疗的有效性，期待其临床治疗的有效性。

参考文献：

[1]DonatellaBoschi.Dihydroorotatedehydrogenaseinhibitorsinanti-infectivedrugresearch.Eur.J.Med.Chem.().

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