CART科普丨急性B淋巴细胞白血病睾丸

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因为血睾屏障的存在，化疗药物无法进入睾丸，无法完全歼灭白血病细胞，因此睾丸白血病是仅次于中枢系统白血病的髓外复发根源。

最近一个月，我看了好多B-ALL睾丸复发的病人，大家拿过来看门诊的报告大体相似，问的问题基本相同，面临的一些风险和隐患也差不多，所以我觉得有必要系统的总结下，把大家问的最多的几个问题列出来，给大家做个科普。

01睾丸复发能做CAR-T治疗吗？壹-问答时间-我只是睾丸复发，骨髓是好的，能做CAR-T细胞治疗吗？

答：大多数B-ALL的病人，都可以接受CAR-T细胞治疗的。这里有2个关键点，第一，CAR-T细胞治疗是否对睾丸复发的病人有效。从大量的临床数据证明，睾丸复发的病人，在接受CAR-T过程中，局部可以看到很明显的皮肤红肿，水肿，包块肿大等CAR-T反应的表现，同时随着反应时间的延长，这些表现可自行恢复，局部睾丸肿块也同时缩小，通过治疗前后的病理或流式对比可以证明睾丸复发的病灶可以被CAR-T细胞消除。

向右滑查看局部肿块等CAR-T反应表现

第二，复发的肿瘤病灶是否有CAR-T细胞的靶点。CAR-T细胞治疗是靶向治疗，所以必须在治疗前做到有的放矢。因为现在全国各大临床中心采用的是CD19CAR-T细胞治疗，对于只有睾丸复发的病人，通常会通过病理诊断去证明是否存在CD19的靶点，这个方法是可行的。

我们中心除了病理的检查，还会用组织流式细胞学的方式去直接筛查肿瘤表面的标记，排除了整个病理标本上正常淋巴细胞浸润产生的干扰，更为精确。同时，在我们中心，在治疗前，我们会全面筛查所有CAR-T的潜在靶点，比如CD19，CD22，CD20，CD38等，制定全套的治疗方案，对于接受序贯CAR-T细胞治疗的病人，提前知道有几个靶点可以做。

貮-问答时间-我在外院睾丸复发，当地做CD19CAR-T细胞治疗后，两边睾丸不一样大，是因为效果不好吗？

答：不一定。睾丸复发属于髓外复发，髓外复发的缓解时间一般要比骨髓缓解时间要长，所以对于CAR-T细胞治疗后15天的评估，我们一般采用B超监测为主，对于病灶的组织流式细胞学评估和PET-CT评估会放在血象恢复正常后，一般是回输后30天之后。有些病人做完CAR-T细胞治疗后，睾丸是恢复不到以前的大小的。如果PET-CT和睾丸组织流式细胞学，病理检查提示完全缓解，就不需要过分担心。

另外，治疗后CAR-T细胞在体内的持续存在和B细胞功能持续缺乏，可以侧面证明CAR-T细胞的持续性作用还在，所以病人可以通过检测外周血CAR的DNA拷贝数和IgG，IgM，IgA的水平去评估疗效。

叁-问答时间-我睾丸复发后，我的医生跟我说要么切睾丸，要么放疗，我能靠CAR-T细胞治疗保住孩子的睾丸吗？

答：单纯CD19CAR-T细胞治疗治愈的可能性不大，需要后续治疗。首先，必须说明的是，CAR-T细胞治疗是近5年内才出现的新型治疗，没有足够的大量临床数据论证其长期有效性，只能通过整体5年的数据去推测。单纯的CD19CAR-T细胞治疗5年的复发率是非常高的，所以不建议单做CD19CAR-T细胞治疗。

对于CD19CAR-T细胞治疗是否能代替手术和放疗，目前也没有足够的大量临床数据证实。本人经手的单纯睾丸复发的病人，要么是CD19CAR-T细胞治疗+后续化疗，要么是序贯CAR-T细胞治疗能长期无病生存的，没有病人去切睾丸，但是绝大多数还是选择了局部放疗，降低复发率。所以这个问题的答案，需要长期的临床观察才能得出，至少现在没有一个百分百肯定的答案。

02睾丸复发做CAR-T治疗后，还需要后续化疗或移植吗？壹-问答时间-我医院做CD19CAR-T细胞治疗，已经缓解了，医生为什么还是让我继续化疗呢？我还需要吗？

答：后续需要化疗或其他治疗。单独CD19CAR-T细胞治疗后如果不采取其他方案治疗，复发率是很高的。美国单CD19CAR-T细胞治疗的5年的无病生存率只有20%不到，在去年诺华公司CD19CAR-T细胞治疗产品的真实世界研究中，CD19CAR-T细胞治疗后的病人多数采用了包括移植在内的抗肿瘤方案治疗。18个月的无病生存率提高到66%。

在没有CAR-T细胞治疗的时代，睾丸复发后，病人会根据具体病情决定治疗方案，如果不需要移植的患者，则需要采用复发方案的化疗。现在，对于单CD19CAR-T细胞治疗后的患者，目前我们中心的治疗原则是先看是否有移植指征，如果没有移植指征，再看是否可以进行多靶点序贯CAR-T细胞治疗或者复发方案的化疗。总之，做完CD19CAR-T细胞治疗后，我们还是会建议这样的病人进行后续治疗的。

貮-问答时间-为什么我睾丸复发做完CD19CAR-T细胞治疗缓解后，医生建议我移植；我病友跟我一样的病，医生却说他可以不用移植？到底医生用什么来判断是不是需要移植呢？

答：要根据具体肿瘤的基因类型，复发时间和全身髓外病灶情况决定。病人睾丸复发的入院后，我们会做一系列评估才能回答患者是否有强烈的移植指征。一般来说，没有高危基因的，骨髓和其他髓外没有受累的，晚期复发（36月）的病人，不移植的可能性大。

首先我们会评估骨髓情况。如果骨髓受累，这样的复发属于骨髓和髓外的同时复发，是有移植的指征的。

第二，我们会评估其他髓外的情况。如果是多处髓外复发的情况，那么也是有移植指征的。这一点很容易被忽视，因为很多髓外复发的病灶没有睾丸那么明显，病人自己也感觉不到。但是，如果不提前明确病灶在哪，一方面对病情没有一个明确的评估，另一方面，这样的髓外病灶，一旦忽略很容易复发，即使要移植，也是建议加做局部放疗去降低复发率的。

所以，对于有睾丸等髓外复发的病人，我们在治疗前，都会强烈建议病人去做PET-CT，评估其他髓外病灶。下图就是一个单纯睾丸复发的病人，入院的时候孩子其他地方没有任何的不适，但是，我们通过PET-CT检查，才发现他两侧扁桃体都有受累及。这样的情况，如果不去评估，后续复发风险就会很高。

第三，就是重新评估肿瘤的基因类型，这里包括融合基因和基因突变。对于MLL+、ph-like的病人，还有存在高危基因突变如TP53的病人，这样的病人哪怕再次缓解，后续复发概率也会很高，是有移植指征的。

综上，对于单纯睾丸复发的病人，要么带着病理的白片过来，要么带着初发的骨髓玻璃片过来进行基因的检测，评估是否有移植的指征。另外，近年来儿童的遗传易感基因也越来越被重视，如果患儿本身存在T细胞功能的缺陷的遗传易感基因，他自己的免疫功能是无法长期维持他的免疫环境的，就像好不容易被夺回的城池，如果守城的士兵都是缺胳膊断腿的，迟早也会再被攻陷，这样的病人，是需要移植去替换缺陷的免疫功能细胞的，也不适合化疗及序贯CAR-T细胞治疗。

叁-问答时间-如果我单纯睾丸复发，当地CAR-T细胞治疗缓解了，想选择序贯CAR-T细胞治疗，我需要做什么？

答：需要看是否有序贯靶点，同时也可能存在无法评估的风险。

首先，对于绝大多数的B-ALL，CD19的表达率是非常高的，所以绝大多数的B-ALL可以选择CD19CAR-T细胞治疗。

但是对于序贯CAR-T细胞治疗，就得看序贯的靶点是否存在了。CD22不是常规检测的一个免疫组化的标志，所以很多病人带着病理报告过来，我没办法直接告知病人是否能做序贯CAR-T细胞治疗，还需要病人带着做活检的石蜡包埋的病理组织，才能进一步确定。如果是部分表达的情况，是没有序贯CAR-T细胞治疗的指征的（如下图）

其次就是之前复发的时候的骨髓和髓外情况没办法评估，这个是治疗的风险所在。就像上面我提到的一个睾丸复发的病人，如果没评估PET-CT，我们是无法得知他扁桃体还有浸润的。对于多处髓外复发的病人，即使序贯治疗复发率也非常高，强烈建议接受移植。

还有就是，有些病人常规评估骨髓的是骨髓形态，MRD没有做，这个没办法知道骨髓是否残留冒了，这个也是影响治疗方向的一个因素。最后就是我上面所说的，如果可以，还是需要评估初发病的骨髓肿瘤的基因突变，如果没有骨髓涂片的标本，用睾丸病理的蜡块也可以尝试进行基因突变的检查，评估一下肿瘤是否有非常高危的基因突变，如果是有高危基因突变的存在的患者，也不建议序贯治疗的。

03睾丸放疗后，会影响生长发育吗？壹-问答时间-如果睾丸放疗，我能只放一边，不放好的那边吗？

答：最好两侧都放。B-ALL是个全身的疾病，一侧睾丸复发，很容易累及对侧，所以在放疗的选择上，建议患者双侧睾丸同时放疗，降低复发率。

貮-问答时间-如果切除睾丸或放疗后，孩子生长发育怎么办？

答：动态观察+儿童内分泌科随诊，总体不怎么影响孩子正常生活。我们对睾丸放疗后的孩子长期随诊发现，整体这群儿童没有明显的生长和生活差异，但激素水平有些是有一定的波动的，所以对于这样的孩子，长期随访过程中建议去儿童内分泌科随诊，进行相应的治疗。

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