百例达人秀vol17阿扎胞苷联合BCL

病例提供：李勇华

点评专家：刘立根

摘要：

老年急性髓系白血病（AML）患者常因体能状态差、脏器功能下降等原因，难以耐受标准化疗。目前，对于不适合移植的老年患者，国内外指南均推荐减低强度化治疗，如去甲基化药物（HMA）、低剂量阿糖胞苷等。阿扎胞苷（AZA）单药在治疗老年AML中显示出较好疗效，临床上也尝试HMA联合其他药物治疗以提高疗效。前瞻性临床试验提示HMA联合BCL-2抑制剂维奈托克（venetoclax，VEN）治疗老年AML安全有效。该患者诊断为AML（预后不良组），化疗耐受性差。经输血、抗感染治疗后选用AZA+VEN方案治疗，1个疗程后达完全缓解伴血象不完全恢复(CRi)，期间未发生严重感染及其他非血液学不良反应。此例提示AZA联合VEN治疗老年脏器功能不全AML安全有效。

?临床资料?

基本情况

患者彭某，女性，72岁，因“全身乏力、牙龈肿痛1月余”于-2-17入院。患者年1月无明显诱因出现右侧牙龈肿痛，医院予抗感染治疗后无好转，后自觉全身乏力伴腹痛，医院，予对症治疗后腹痛好转，乏力症状无明显改善，查血常规：WBC64.09×/L，HGB67g/L，PLT39×/L，未予重视。后患者出现面色苍白，乏力加重，于-2-6医院，查血常规：WBC5.33×/L，HGB59g/L，PLT42×/L，骨穿：骨髓原始细胞占97%，外周血原始细胞占66%。FISH：AML1/ETO阴性。患者为进一步诊治转入我院。既往史：年因“心动过缓”行心脏起搏器植入术。查体：T37.8℃，贫血貌，双睑结膜苍白，皮肤黏膜下无出血点。双下肺闻及湿罗音，心率80次/分，心音可，律齐，心脏瓣膜区闻及明显杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常，双手、双足无麻木、疼痛，双下肢轻度凹陷性水肿。病理征阴性。

初诊资料及治疗情况

血常规：WBC8.78×/L，RBC1.5×/L，HGB50g/L，PLT57×/L，幼稚细胞66%。

尿常规：白细胞/ul，蛋白2+，尿亚硝酸盐2+，细菌数/ul。

生化：TP61g/L，ALB40.2g/L，LDHU/L，SCr96umol/L。

心脏生化：肌钙蛋白T17.03pg/ml；脑钠肽pg/ml。

心脏超声：三尖瓣反流（大量）、二尖瓣反流（中量）、主动脉瓣反流（少量）。

骨穿（外院）：原始细胞占97%，胞体大小不一，圆形或类圆形，胞浆量中等，灰兰色，部分细胞胞浆内可见细小紫红色颗粒，核圆形或类圆形，核染色质细沙状，可见凹陷、折叠，部分核仁清晰可见，1~3个；POX(+)，考虑AML。

染色体核型：46，XX[10]。

白血病融合基因髓系肿瘤基因突变：IDH2、NPM1和FLT3-ITD突变。

入院后体温

胸部CT：1、右肺中叶内侧段及下叶背段少许炎症可能；2、双侧少量胸腔积液并左肺轻度膨胀不全；3、心包少量积液，心影增大；4、胆囊壁异常改变，考虑胆囊炎；5、T12椎体压缩骨折，并向后压迫脊髓。

诊断:

1、AML（预后不良组）

2、心脏起搏器植入术后，心功能Ⅲ级

3、尿路感染

4、肺部感染

患者评估：年龄＞60岁，伴脏器功能不全（心功能Ⅲ级）

治疗方案及疗效评价

输血支持治疗。

抗感染治疗（厄他培南+阿奇霉素）。

抗白血病治疗：-2-22开始阿扎胞苷（AZA）联合维奈托克（VEN）治疗：AZA50mg/m2皮下注射1/日d1-7，VENmg口服1/日逐渐加量至mg/d。-3-16复查骨穿：原始细胞5%，外周血白血病细胞0%。-3-18血常规：WBC3.39×/L，Hb86g/L,PLT×/L。疗效评价：CRi。

?专家点评?

AML是一种老年性疾病，中位诊断年龄为67岁。老年AML患者因前驱血液病史、体能状态较差、脏器功能下降等原因，往往不能耐受常规化疗。此外，老年AML患者因骨髓生理性衰竭，正常造血干细胞数量相对减少，化疗致骨髓抑制后造血恢复能力减弱，骨髓抑制期并发症发生率增加。随着年龄的增大患者合并疾病的概率也随之增高，治疗相关不良反应增加。因此，老年AML患者对标准的"3+7方案"（即DA或IA方案）耐受性较差且早期死亡率较高。目前，对于不适合移植的老年患者，包括AZA在内的低强度治疗已被推荐为老年AML的诱导治疗方案之一。

AZA单药在老年及不能耐受强化疗的AML患者中已显示出较好疗效。AML-研究比较了阿扎胞苷和传统治疗（包括支持治疗、小剂量阿糖胞苷、强烈化疗）对老年AML（骨髓原始细胞30%）的疗效。两组CR、CRi率分别为28%、25%，中位总生存时间分别为10.4、6.5个月[1]。因此，与传统治疗方法相比AZA治疗可提高老年AML患者的总生存率（OS）。但AZA单药并不能治愈AML，且只有不到30%的患者达到临床缓解，中位生存期不到1年。因此，临床上尝试将HMA与其他药物联合以提高疗效。

BCL-2在AML中高表达，并且与AML化疗耐药及预后差相关。VEN是一种高选择性BCL-2抑制剂。体外研究表明，VEN和AZA具有协同抗白血病作用。一项Ib/II临床试验[2]研究了VEN联合AZA或地西他滨（DAC）治疗初治不适合移植老年AML的疗效及安全性。共纳入例患者，中位年龄为74岁。常见的3～4级不良反应是粒缺发热（43%）、贫血（25%）、血小板减少（24%）、粒细胞减少（17%）和肺炎（13%）。约一半的患者有恶心、腹泻和便秘等消化道症状，均为1～2级，症状可控，无需停药。最常见的不良反应为感染，见于74%的患者，7%的患者因感染死亡；未观察到发生肿瘤溶解综合征的病例。例患者中，总体有效率为67%，其中37%为CR，30%为CRi。中位起效时间为1.2月，中位随访15.1月，中位总生存（OS）为17.5月，中位疗效持续时间（DOR）为11.3月。其中，29%的CR/CRi患者微小残留病（MRD）阴性，这些患者的中位OS和中位DOR均未达到。相反，获得CR/CRi但未达到MRD阴性患者的DOR为11.3月，OS尚未达到。因此，VEN联合HMA治疗老年AML安全有效。

该患者为老年女性，诊断为AML（预后不良组），且为心脏起搏器植入术后、心功能Ⅲ级，合并尿路感染、肺部感染，综合评估不适合强烈诱导治疗。在输血、抗感染治疗后，选用AZA+VEN方案治疗，1个疗程后即达到CRi，起效迅速且疗效确切。治疗期间患者出现短暂心功能下降，经控制液体量及利尿后好转。治疗期间未发生严重感染及其他非血液学不良反应，患者耐受性好。此病例的成功治疗，提示AZA联合VEN治疗老年脏器功能不全AML安全有效。

因此，新药治疗为老年脏器功能不全AML患者带来新的希望。

参考文献

1.DombretH,SeymourJF,ButrymA,etal.Internationalphase3studyofazacitidinevsconventionalcareregimensinolderpatientswithnewlydiagnosedAMLwithgt;30%blasts.Blood.;:-.

2.DiNardoCD,PratzK,PullarkatV,etal.Venetoclax