FLAG方案联合脂质体阿霉素用于老年急性

摘要

急性髓系白血病（AML）的发病率会随着年龄增加而上升，但密集化疗用于老年患者的效果并不理想。为减小全身毒性及心脏毒性（尤其是老年人），脂质体阿霉素剂型应运而生。本研究将氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子（FLAG方案）联合脂质体阿霉素用于35位中位年龄69岁AML患者的治疗（年龄范围61-83岁），并评价了疗效和毒性。其中，19位（54.3%）为初治AML患者，12位（34.3%）为继发性AML患者（10位患有骨髓增生异常综合征（MDS），2位患原发性骨髓纤维化），4位（11.4%）出现过AML远期复发（12个月）。经治疗，22位患者（63%）获得完全缓解（CR），3位患者（8.5%）获得部分缓解（PR），7位患者（20%）表现耐药，3位患者（8.5%）早期死亡，6位患者（17%）出现严重心脏毒性。中位总生存期（OS）12个月（1-52个月），中位无病生存期（DFS）为20个月（1-48月），一年和两年DFS分别为78.9%和26.7%。本研究表明，对于老年AML患者，FLAG联合脂质体阿霉素的方案疗效良好且毒性可耐受，为进一步接受治疗（包括移植）的病患提供了可能性。

引言

AML的发病率随着年龄的增加而上升：60岁及以上的患者占到了AML患者一半以上。老年患者预后较差，CR率约50%，采用密集化疗进行诱导缓解患者的中位OS仅有8-12个月。高龄是此结果的一个主要决定因素，同时也需要考虑不利的预后因素：较差的体力状况、并发症及前期血液病（例如MDS或慢性骨髓增生性肿瘤）、前期化疗史、不良细胞遗传学因素。

达到CR后应使用某种缓解后疗法，这一观点已基本达成共识。然而，积极的、缓解后的巩固化疗并不一定能延长高化疗相关死亡风险老年患者的生存期。在年龄60岁的AML患者中，首次获得CR后使用高剂量阿糖胞苷进行巩固治疗往往是不易的，会引起诸多不良反应相关的死亡及疾病复发。近期有研究报道了将自体外周血干细胞移植（ASCT）应用于老年AML患者的可行性（包括70岁以上患者）。迄今，仍未出现针对老年患者有确切疗效的缓解后疗法。

据报道，FLAG方案±蒽环类药物对于初治AML患者以及低风险承受能力患者是有效且良好耐受的。

脂质体阿霉素的研发目的之一就是提高传统阿霉素的治疗指数：脂质体剂型与传统阿霉素相比，可获得等效或优效的抗白血病活性，而系统毒性和心脏毒性更低。对于有心脏病或心脏毒性高风险的AML老年患者，脂质体阿霉素可以进行更广泛地应用。

本研究的基本目的是评价老年AML患者应用FLAG联合脂质体阿霉素方案的有效性和安全性，进而评价获得缓解患者为达更长生存期而进行缓解后治疗的有效性。

材料和方法

年9月-年12月间，年龄高于60岁的AML患者应用FLAG联合脂质体阿霉素的方案进行治疗。如表1，19位初治非M3型AML患者，最小骨髓原始细胞渗透为30%；12位患者为继发性疾病（10位由MDS、2位由原发性骨髓纤维化诱发）；4位出现过AML远期复发（12个月，2位做过ASCT）。

患者应用FLAG联合脂质体阿霉素的方案进行治疗：氟达拉滨每天30mg/m2，静脉输注1h，连续5天；氟达拉滨输注完3h后，阿糖胞苷2g/m2（年龄70岁患者为1g/m2），静脉输注4h；脂质体阿霉素在第3天以30mg/m2的剂量输注。如果患者的白细胞计数（WBC）/μL，则从第0天（化疗开始的前一天）开始使用5μg/kg的重组人粒细胞集落刺激因子，直到中性粒细胞恢复。获得CR或PR的患者在第二周期继续应用FLAG联合脂质体阿霉素方案。

在使用FLAG联合脂质体阿霉素的方案化疗获得CR后，患者接受个性化治疗，根据年龄和体力状况进行选择，包括造血干细胞移植、每月一次的吉妥单抗维持治疗，或不接受任何治疗。

表1患者特征及治疗结果

结果

年9月至年12月间，35位中位年龄69岁的AML患者（16位女性、19位男性）应用FLAG联合脂质体阿霉素的方案治疗。诊断时，22位患者（63%）年龄为61-70岁，10位患者（28.6%）年龄为71-75岁，3位患者（8.5%）为75岁以上。体力状况评分0、1、2、3的分别为6位、11位、13位、5位患者。22位患者共病率1（14位合并心血管疾病），患者的中位跟踪时间为12个月（0-52个月），中位白细胞计数为/μL（-），初治AML患者FLT3突变率为26.3%（5/19）。

22位患者（63%）达到CR（19位在第一个周期后达到），3位（8.5%）达到PR，总反应率（ORR）达71.5%。在初治AML、继发性AML和复发AML患者中，CR率分别为68%，50%和75%，7位患者（20%）出现耐药，3位早期死亡（8.5%）（表2）。在使用FLAG联合脂质体阿霉素诱导治疗获得CR的患者中，1位在第30余天由于成人呼吸窘迫综合征死亡，3位在第二周期前死亡（1位由于胃肠道毒性；另2位在出院后20余天由于心脏骤停死亡，显然与前期治疗无关）。总体来看，30天和60天死亡率分别为11.4%和20%。在获得CR的患者中有8位70岁以下的接受了造血干细胞移植：1位患者接受了异基因造血干细胞移植，7位患者接受了ASCT，使用的是在FLAG联合脂质体阿霉素化疗2周期后收集的外周血干细胞。在接受ASCT后，4位外周血计数和分类计数达到正常的患者（中性粒细胞计数/μL，血小板计数00/μL）接受4个月每月一次的吉妥单抗（GO，3mg/m2）维持治疗。对于接受ASCT的患者，中位跟踪时间为17个月（8-48个月），7位患者中，有5位分别于ASCT之后第8个月、14个月、17个月、18个月和40个月出现复发；接受异基因造血干细胞移植的患者在24个月后复发。8位获得CR的患者被认为不适合做移植，因而接受6个月每月一次的GO维持治疗（3mg/m2），中位周期数为4（1-6个周期）；在中位跟踪时间14个月里（8-52个月），5位生存（3位获持续CR）。3位患者未接受任何后续治疗。

图1中位OS（图A）和接受FLAG联合脂质体阿霉素一线治疗患者的中位DFS（图B）

年12月，35位患者中有8位生存（34.4%），其中有6位获得持续CR。中位OS为12个月（1-52个月），接受FLAG联合脂质体阿霉素一线治疗的22位患者的中位DFS为20个月（1-48个月）。1年和2年无病生存率分别为78.9%和26.7%。

表2支持性治疗及FLAG联合脂质体阿霉素化疗后毒性

毒性

在平均住院时间27天内（6-51天），所有患者均出现严重骨髓发育不良。造血恢复能力仅在获得CR的患者中进行评价：达到中性粒细胞/μL的中位时间为18天（10-27天），达到血小板0/μL的中位时间为25天（13-28天），使用重组人粒细胞集落刺激因子的平均时间为22天（14-24天）。支持性治疗包括9个红细胞单位（2-18个）和8个血小板单位（3-15个）。

表2显示了毒性数据，化疗后中性粒细胞减少期间，35位患者中有24位出现发热（68.6%），有12例不明原因发热（FUO），19例2-3度感染（17例细菌感染、2例真菌感染），发生发热性中性粒细胞减少的平均时间为5天（0-18天），抗生素使用的平均时间为9天（0-28天），1-2度恶心和口腔黏膜炎较常见（18/35，51%），但仅有3位患者发展为3-4度黏膜炎。1位患者发生5度胃肠道毒性（2.8%）。6位患者发生3-5度心血管毒性（17%），其中3位伴3度肺感染，2位患者由于心脏骤停和多器官衰竭而早期死亡。2位获得CR的患者分别在出院后20余天和30余天由于心脏骤停而死亡，显然与FLAG联合脂质体阿霉素的诱导化疗无关，患者均有心脏病史。出现一例由3级低钾血症引起的4级心室性心律失常，及1例3级心房颤动。

讨论

对于老年AML患者，FLAG联合脂质体阿霉素的方案与之前的方案相比可获得较高CR率，在本机构进行的一项针对41位年轻患者的研究中，使用FLAG联合脂质体阿霉素的方案获得56%的CR率。另外，单独使用FLAG方案获得的缓解持续时间较短，表明蒽环类药物的加入会产生更强的诱导效果，以及有必要增加缓解后治疗以获得更高的生存率。为此，研究了FLAG联合脂质体阿霉素的方案。总体来看，获得了63%的CR率：初治和复发AML的CR率分别为68%和75%，继发性AML为50%。

本研究最长的跟踪时间为52个月（中位时间为12个月），获得1年DFS和2年DFS分别为78.9%和26.7%。由于34%的患者为继发性AML（普遍认为此类患者反应较差），此结果是有临床意义的。Pastore的研究中，针对更年轻的难治/复发AML患者使用FLAG联合去甲氧柔红霉素的方案，也得到类似的结果。

在本研究中，应用FLAG联合脂质体阿霉素方案的试验对45%的患者实施了缓解后治疗。其他文献报道的研究中，由于血液学毒性或早期复发，只有一小部分老年患者可实施其他疗法，所以此目标是值得