心闻速递右雷佐生对急性髓系白血病儿童

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编译解读：医院张云鹏刘彤教授

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年4月底发表在在临床肿瘤学杂志（JournalofClinicalOncology,JCO）的一项研究中，作者探讨了在不增加化疗方案复发风险和心脏毒性的前提下，右雷佐生对儿童急性髓系白血病（AcuteMyeloidLeukemia,AML）的一线治疗是否提供有效的心脏保护作用。

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该研究是一项多中心研究，研究对象是年至年在儿童肿瘤协作组试验AAML中不伴FLT3/ITD等位基因高负荷的儿童AML患者，中位随访3.5年。右雷佐生的使用由治疗医师自行决定，并在每个疗程中记录。每疗程结束后定期记录左室射血分数（EjectionFraction，EF）和左室缩短分数（ShorteningFraction,SF）。根据方案，如果有证据表明左心室收缩功能障碍（LeftVentricularSystolicDysfunction,LVSD），定义为SF＜28%或EF＜55%，则禁用蒽环类药物。根据右雷佐生的暴露情况，比较两组患者LVSD的发生率、EF和SF的变化趋势、5年无事件生存率（Event-FreeSurvival，EFS）和总生存率（OverallSurvival,OS）以及治疗相关死亡率（Treatment-RelatedMortality,TRM）。

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共有例患者被纳入分析，其中96例在每一个蒽环类疗程中均暴露于右雷佐生，例未暴露于右雷佐生。右雷佐生暴露组和未暴露组患者的人口学分布和临床特征具有可比性（表1）。▲表1研究人群的总体特征和右雷佐生的暴露情况两组患者的性别、年龄、种族、白细胞计数、疾病危险因素、治疗臂和心脏监测依从性的分布是相似的。右雷佐生暴露组的EF和SF下降比例明显低于未暴露组（26.5%v42.2%；危险比（HazardRatio，HR）=0.55；95%CI，0.36-0.86；P=.，表2和图1）。▲表2右雷佐生暴露对心脏毒性发生的影响▲图1（A）射血分数和（B）缩短分数变化的时间趋势。平均射血分数和缩短分数测量的标准误差用竖条表示。（*）表示包括蒽环类药物的治疗过程。与未暴露的患者相比，暴露组有相似的5年EFS（49.0%V45.1%；P=.）和OS（65.0%V61.9%；P=.，图2）；使用右雷佐生的患者的TRM有下降趋势（5.7%V12.7%；P=.）。▲图2（A）无事件生存率（EFS），（B）总生存率（OS），（C）复发/治疗失败风险，以及（D）暴露于地拉佐生的治疗相关死亡率（TRM）风险。蒽环类药物强化治疗在AML总生存率方面发挥重要作用。然而，研究发现蒽环类药物增加早期和晚期心脏毒性。蒽环类药物经线粒体代谢产生铁介导的自由基，进而引起心肌细胞死亡和LVSD。蒽环类化合物还通过结合心肌细胞中丰富的拓扑异构酶IIb插入DNA，进而抑制DNA复制，增加细胞凋亡，诱导LVSD。蒽环类药物相关的心脏毒性是剂量依赖性的，初始治疗期间，每个儿童肿瘤试验组（Children’sOncologyGroup，COG）治疗的AML儿童患者中约70%接受了累积的蒽环类药物剂量＞mg/m2。至少12%的AML患者在开始治疗后1年内出现LVSD，5年EFS和OS显著下降，且TRM较高。

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右雷佐生干扰铁介导的自由基形成，诱导拓扑异构酶IIb的快速降解，降低蒽环类药物的心脏毒性。尽管有一致的证据表明在各种成人和儿童癌症人群中有心脏保护作用，在美国，只有＜5%的儿童急性髓系白血病患者曾使用过右雷佐生。不愿意使用右雷佐生可能与对继发性恶性肿瘤的担心有关，欧洲药品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）在年发布的指南禁止儿童使用右雷佐生，缺乏证明对临床心力衰竭有保护作用的试验。然而，新的数据显示在高蒽环类药物暴露的患儿中使用右雷佐生作为有效的心脏保护是至关重要的。

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该研究的数据支持在儿童急性髓系白血病中使用右雷佐生以减轻短期蒽环类药物相关的心功能不全。EF/SF的时间趋势表明，右雷佐生也可能降低晚期心脏毒性，而晚期心脏毒性是儿童癌症幸存者晚期发病率和非复发相关死亡率的主要原因。仍应努力获得更多的心脏预后随访，以充分评估使用右雷佐生的长期影响。虽然右雷佐生有效，但它并不能完全防止EF/SF的下降。因此，有必要开展更多研究，重点是确定其他潜在的心脏保护性治疗策略、从不同预防方法中获得最大获益的亚组人群以及适当的心脏监测计划。更全面地了解蒽环类药物相关心脏毒性的生物学基础和有效的干预措施将改善儿童癌症的心血管和肿瘤预后。

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参考文献：[1].KellyD.Getz,LillianSung,ToddA.Alonzo,KaseyJ.Leger,etal.EffectOfDexrazoxaneOnLeftVentricularSystolicFunctionAndTreatmentOut