2016年CART事件小结

对今年的CAR-T发展做一个小结，毕竟自己对此曾寄予所有的愿望，并许诺过一些人，一些事……

CAR-T是一个出现了很多年，自罗森伯格教授年在《新英格兰医学杂志》上发表LAK细胞用于黑色素瘤治疗的案例开始但是近几年才被改良并逐渐走向成熟，使用到临床上的新型细胞疗法，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。年，国内外的临床试验布满荆棘的路，如过山车般惊险。CAR-T细胞疗法正处在黎明前的黑暗，大家都在等待破晓的那一刻。

今年6月在李宗海教授团队进行交流，收益颇多，特别感谢团队带给的对生命的敬畏与负责。

同时也带给自己了一个不幸的开始……

去年11月，李宗海教授团队的第二例采用CAR-T细胞输注疗法，对恶性脑胶质瘤患者疗效显著，目前肿瘤已缩小超过50%，达到“临床缓解”的标准。在至今CAR-T实体瘤领域保持着领先水平。

今年7月，JUNO公司针对急性淋巴细胞白血病有JCAR、JCAR、JCAR三个实验项目，此次事件中最初报道是JCAR项目的3位患者死亡，后来又有JCAR项目的1位患者死亡，共4位患者去世，JCAR项目因此被FDA叫停。Juno方面给出的解释是这3名患者是接受了氟达拉滨（fludarabine）预处理，公司表示他们将停止使用氟达拉滨，而使用环磷酰胺（cytoxan）进行预处理。FDA很快接受了这个解释。但CD19所产生的神经毒性仍很强烈……

9月份，由于CAR-T在全球的布局遇挫以及未知因素，Novartis将其细胞与基因治疗研究部门多人并入肿瘤业务部门，并有人员工将不幸被裁掉。Novartis方面认为，此次调整只是一个内部组织设计的自然演变的过程。这并不会影响公司原计划明年年初提交CAR-T细胞疗法-CTL用于治疗复发难治性急性淋巴细胞白血病的上市申请。

11月23日晚，Juno公司宣布暂停处于II期临床试验CAR-T疗法JCAR项目。此次叫停，主要是因为又有两名患者在接受该项目治疗时出现严重脑水肿症状，又造成2名患者死亡。此次死亡事件已无法以七月份的氟达拉滨预处理方案理由向FDA提出合理解释。Juno公司股价折腰。

12月4日，Kite在美国血液学会（AmericanSocietyofHematology，ASH）上公布了临床试验ZUMA-3和ZUMA-4数据并表明：KITE-C19药物对82%的晚期急性淋巴细胞白血病(ALL)患者（11名患者中的9名）有完全缓解，或者说是不完全/部分血液恢复的完全缓解的治疗效果。其中在ZUMA-3中，有一名患者死于KTE-C19相关细胞因子释放综合征；在ZUMA-4中，一名患者死于与KTE-C19无关的播散性真菌感染，但没有脑水肿引发的死亡现象。Kite宣布他们他们已经率先向FDA递交了CAR-T细胞免疫治疗领域的第一个生物制品许可申请，并计划在2年第一季度完成全部材料的递交。

同一天，Novartis在ASH会议上也公布了幼儿患者接受CAR-T疗法之后的中期分析数据。数据显示，在输入CTL的三个月后，50名患者中，有41名患者的病情完全缓解，缓解率也高达82%。病情完全缓解的患者体内没有检测到最小病灶残留，且在输入CTL的6个月之内，患者总生存率为89%，有60%的患者病情不会复发。因此，Novartis计划在明年年初向FDA也提交CTL生物制品许可申请。

12月5日，可喜的是，深圳市免疫基因治疗研究院的张隆基教授在ASH会议上发表三年累计的统计数据，在使用制作的第4代带有安全机制的CD19CAR-T（4SCAR19）治疗的名儿童与成年B-ALL患者，统计结果表明：4SCAR19对不同程度癌细胞残留患者均有效，在癌细胞负荷低于50%的患者的完全缓解率达到91%，而且对于高负荷患者，使用后多数没有发生严重的免疫因子风暴。

目前来看，或许CAR-T细胞治疗技术仍将是当下最具希望的癌症精准疗法；同时，临床案例也给我们一个警示：对生物医药产品而言，拥有良好品德并具备优秀技术的人才才是核心，对患者应当怀以敬畏之心，患者家属也应当理性及谨慎选择（小公司在临床试验中可能靠不住）。期待即将来临的2年，CAR-T治疗领域能有更多突破性的研究发现，更好的应用于实际，从而造福更多的患者。

通过clinicaltrials.gov的搜索，我们对全球登记在册的CAR-T临床所使用的靶点和对应的肿瘤类型做了如下的汇总。

靶点

肿瘤类型

CD19

非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤

CD20

B淋巴细胞慢性白血病、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、成人弥漫性大细胞淋巴瘤

CD22

急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤

CD30

霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤

CD33

髓细胞性白血病

CD

急性髓细胞白血病、成人急性巨核细胞白血病、成人急性单核细胞白血病、成人急性微分化型髓系白血病、成人急性粒单核细胞白血病

CD

肝癌、胰腺癌、脑肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、大肠癌、急性髓系和淋巴系白血病

CD

多发骨髓瘤

CD19+meso

转移性胰腺癌

CEA

大肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌

cMet

转移性乳腺癌、三阴性乳腺癌

EGFR

头颈部癌、晚期EGFR、阳性肿瘤、恶性脑胶质瘤

EGFR/CD

神经母细胞瘤、神经节细胞瘤

EGFRVIII

胶质母细胞瘤

EphA2

恶性脑胶质瘤

FAP

恶性胸腔间皮瘤

GD2

神经母细胞瘤、肉瘤、非神经母细胞瘤

GPC3

肝细胞癌

Her-2

晚期骨肉瘤、多形性胶质母细胞瘤、HER-2阳性肿瘤

IL-13Rα2

恶性胶质瘤

LewisY

多发性骨髓瘤、急性髓系白血病

Mesothelin

转移性胰腺癌、上皮性卵巢癌、上皮性恶性胸膜间皮瘤、恶性间皮瘤、胰腺癌、卵巢肿瘤、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌

FAP

恶性胸腔间皮瘤

MUC1

肝细胞癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌

ROR1R

慢性淋巴细胞白血病

SS1

胰腺癌