无化疗费城阳性急性淋巴细胞白血病的新希

引言：在此期刊中，Foà等人报道了一种创新的治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的方法，该方法用靶向疗法替代化疗，包括地塞米松，酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼，双特异性抗CD3和抗CD19的抗体blinatumomab。这种新方案是可行，积极且安全的，与治疗相关的死亡率极低，并具有良好的总体和无病生存期。

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Introduction

在ALL患儿中使用强化多药化疗已使90％以上的患者获得了长期治愈。但是，导致这种显着治愈的治疗方法可能会导致长期后遗症。直到最近，这种积极的化学治疗方法已被用于所有年龄段的ALL患者，根据患者年龄的不同，成功的程度也不同。在40岁以下的青少年中，治愈率高达70％。在成年人中，5岁或以上的生存率为50％，但在老年患者中，强化化疗导致的生存率不到30％。治疗的主要风险是导致感染的骨髓毒性，在诱导和巩固阶段导致1至3％的ALL儿童死亡，在青少年和年轻人中增至10％或更高，在成年人中增至10％至20％，在老年患者中所占的比例更高。因此，寻找毒性较小的治疗方法很重要。在这项无化学疗法诱导和巩固策略的试验中，Foà及其同事实现了减少毒性作用的目标，在63名成年患者中仅发生了一次与诱导相关的死亡。这一发现清楚地表明了这种方法的可行性和安全性。

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Keycontents

该试验涉及费城染色体（Ph）阳性ALL（ALL最差预后型）的患者。在酪氨酸激酶抑制剂时代之前，完全缓解的发生率为60％至70％，接受化疗的患者的总生存率为10％，接受异基因造血干细胞移植的患者的总生存率为30％。使用第一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Gleevec），完全缓解的发生率增加到90％或更高，BCR-ABL阴性疾病的发生率从5％增加到50％，5到10年的总生存率从50％增加到70％。完全缓解后，一半患者接受了同种异体干细胞移植，与治疗相关的死亡率高达20％。Foà等人进行的试验中有一个非凡的发现，在缓解期接受移植的患者中，非复发死亡率极低。在24例移植前未接受全身化疗的患者中，只有1例死亡。因此，诱导联合化学疗法的毒性所造成的损害似乎使患者处于毒性作用和随后的干细胞移植致死的危险中—靶向治疗可以避免这种情况。

在Ph阳性ALL中，大多数复发是由驱动癌基因中抗性突变的发展引起的，特别是ABL1突变TI。在一项涉及低强度诱导化学疗法和达沙替尼作为一线治疗的Ph阳性ALL老年患者的类似研究中，完全血液学缓解的发生率也很高（97％），但一半以上的患者复发了。本研究中的24例复发患者中有四分之三患者伴有TI突变。已经清楚的是，blinatumomab在这些患者中发挥其最大的有益作用。在一项针对患有ALL的成人的blinatumomab试验中，约80％的复发或难治性疾病患者具有分子缓解，但对总体生存的影响很小。在另一项涉及最小残留疾病患者（即血液学完全缓解但残留病情仍为阳性的患者）的试验中，完全分子反应发生率接近80％，预后显着改善。最重要的发现是blinatumomab消除了MRD阳性细胞中原本具有抗性的ABL1突变，而这种消除是复发率极低的主要原因。

在Foà及其同事进行的2期试验中，达沙替尼和blinatumomab的Ph阳性ALL患者进行了无化学疗法的诱导和巩固疗法非常成功，总生存率为95％，无病生存率为88％。中位随访期为18个月。导致这些结果的因素有很多，包括诱导治疗导致死亡的发生率极低，分子反应高，根除表达ABL1突变的细胞以及异体移植后的低死亡率。所有这些结果都是在几乎没有毒性作用的情况下实现的。

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Questionsandexpectations

该研究也有许多后续问题，比如后续随访能否仍然保留优异的结果？鉴于所有ALL的大部分复发发生在开始治疗后的前1.5至2年内，答案也许是肯定的。不进行移植的患者与进行移植的患者的长期结局会有所不同吗？是否会出现包括TI在内的ABL1突变，并且随着随访时间的延长，残留疾病的复发率会降低吗？这种在Ph阳性ALL中的整体方法是否可以用于患有ALL其他亚型的患者，例如Ph阴性，B细胞ALL或T细胞ALL？如果这些有希望的试验结果成立，那么在青少年以及最后在儿童中也可以使用无化学诱导而避免密集化学疗法的即时和长期毒性作用。这些问题都需要通过更长的随访时间和大规模的前瞻性试验来解决。