医路随听放线菌素诱导复发难治性N

杂志：Leukemia

IF：8.

背景

NPM1突变的急性髓性白血病（AML）占新诊断AML的三分之一，目前复发/难治性NPM1突变AML的治疗仍然具有挑战性，其中老年人和身体不适的患者预后特别差。放线菌素是一种低成本的化疗剂，可诱导NPM1突变患者的缓解，但作用机理仍不清楚。

方法

这篇文章描述了一项单中心，单臂，开放标签的2期试验研究的结果。该研究旨在评估单药放线菌素在复发/难治性（r/r）NPM1突变的成年AML患者中的安全性和有效性。方案流程如图1A所示。

以15μg/kg/天的剂量连续5天施用放线菌素随后停药2-4周，一两个周期后评估患者反应。完全反应（CR）定义为骨髓（BM）白血病细胞≤5％，且血细胞计数正常。CRi定义为BM白血病细胞≤5％，但血细胞计数未完全恢复。

结果

4名患者在一或两个诱导周期后获得了CR/CRi（图1B-C）。3例获得CR的患者在7个月内复发，但1例接受了半相合造血干细胞移植的病人（UPN）在移植4.7年后依然存活，且RT-qPCR没有检测到MRD。表明放线菌素单药15μg/kg/天连续5天给药可以诱导复发/难治性NPM1突变AML患者的CR，且口服粘膜炎是该剂量下的主要限制性毒性。

图1:放线菌素可诱导NPM1突变的AML患者发生CR/CRi

将NPM1突变的白血病细胞暴露于脉冲剂量放线菌素中，重现患者采用的时间表，实验发现NPM1从核仁扩散到核质，并伴随不规则核仁形状的损失（图2A），且NPM1核分布的变化与TP53的进行性增加有关（图2B），暴露于放线菌素的OCI-AML3细胞随后呈剂量依赖性死亡（图2C）。在PDX2细胞以及不同的NPM1突变AML细胞系（IMS-M2）和体内实验中都证实了这种反应模式。

图2:放线菌素诱导NPM1突变的AML细胞的核仁应激

将NPM1突变的OCI-AML3和IMS-M2细胞以及NPM1野生型的OCI-AML2和HNT-34细胞均暴露于放线菌素中。发现与NPM1野生型细胞相比，体外低剂量放线菌素暴露6小时后，NPM1突变的细胞系中TP53水平更高（图3）。

图3:NPM1突变促进放线菌素诱导的核仁应激反应

放线菌素是复发/难治性NPM1突变AML的潜在治疗选择，值得在更大的临床研究中进一步研究。

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