病例分享急性髓系白血病异基因造血干细

　

作者：医院

导读

7岁急性髓系白血病患儿异基因造血干细胞移植后1年为何突发双眼失明？

病史与体检

患儿男性，7岁。年3月确诊为急性髓系白血病伴AML1-ETO融合基因阳性。诱导化疗缓解后巩固化疗多次，均为骨髓形态学缓解，流式残留白血病（-），但AML1-ETO基因持续（+）且呈上升趋势。因此，患儿于年1月7日接受父亲为供者的半相合造血干细胞移植，移植后+13天白细胞、血小板植活。+28天疗效评估：形态学缓解，流式残留白血病（-），AML1-ETO定量为0%。移植后2月复查骨髓AML-ETO基因定量2.38%，先后给予减停免疫抑制剂，干扰素，供者淋巴细胞输注（DLI）等治疗后AML1-ETO基因转为（-）。患儿移植后+5月起发生口腔黏膜及皮肤的慢性移植物抗宿主病（chronicgraft-versus-hostdisease，简称cGVHD）。

年1月5日（移植后近1年）早晨患儿无明显诱因突然出现双眼失明，无构音及吞咽障碍，无头痛及恶心呕吐，无发热，无咳嗽咳痰，无胸闷憋气，无腹痛腹泻等不适。查体：神清，双侧瞳孔等大等圆，眼眶周围无红肿及压痛，脑膜刺激征（-），全身皮肤可见色素沉着、脱屑及苔藓样皮疹。神经系统病理征（-）。

眼科专科查体:右眼:结膜正常，角膜透明，前房深，房水清，瞳孔圆，对光反射消失，直径6mm;虹膜正常;晶体透明，玻璃体透明;眼底:视盘充血，网膜平伏色红，黄斑中心反光(－)，眼压15.0mmHg。眼位正，运动自如。左眼:结膜正常，角膜透明，前房深，房水清，瞳孔圆，对光反射迟缓，直径5mm;虹膜正常;晶体透明，玻璃体透明;眼底:视盘充血，轻水肿，边界不清，网膜平伏色红，黄斑中心反光(－)，眼压14.0mmHg。眼位正，运动自如。双眼视觉诱发电位未引出。双眼视力无光感。

实验室检查

血、尿、便常规正常，生化正常，凝血功能正常，术前八项无异常。感染相关检查：CRP阴性；PCT0.08ng/ml；G试验（-）；GM试验（-）；干扰素释放实验（-）；血疱疹病毒1-8型筛查（-）。抗核抗体筛查（-）。头颅增强MRI：右侧顶叶多发异常强化灶。肺部CT：右肺可见新发斑片状阴影。骨穿：形态学缓解，流式残留白血病（-），AML1-ETO定量为0%。嵌合率为%完全供者型。腰穿：颅压正常，脑脊液常规、生化、甩片、流式、AML1-ETO定量及疱疹病毒1-8型筛查均（-），脑脊液细菌、真菌及结核均（-）。脑脊液蛋白定量正常范围。

脑脊液神经疾病免疫性损伤的相关检查：脑脊液寡克隆区带（OCB）阳性，血寡克隆区带（OCB）阳性，BBB通透性=6.39*10-3（参考值＜5.0*10-3），IgG指数=0.80（参考值＜0.85），CSF的IgG鞘内合成率=3.34mg/24h（参考值＜7.0mg/24h），CSF髓鞘碱性蛋白=0.42ug/L（参考值＜3.5ug/L），血髓鞘碱性蛋白=1.14ug/L（参考值＜2.5ug/L），CSF髓鞘碱性蛋白自身抗体=0.（参考值＜0.），血髓鞘碱性蛋白自身抗体=0.（参考值＜0.），CSF抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体=0.（参考值＜0.），血抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体=0.（参考值＜0.）。

诊断与鉴别诊断

患儿移植后有cGVHD表现,此次突发双眼失明的整个病程中没有发热、头痛、肝功能损害、腹泻、皮疹加重等表现，而仅表现为突发的双眼视力丧失，头颅MRI提示皮层下多发异常强化灶，右肺CT可见多发斑片状阴影，临床诊断困难，易误诊。

结合病史、实验室常规和脑脊液检查以及影像学结果，在排除药物副作用、感染、中枢神经系统白血病及代谢性脑病等情况后，请神经内科及眼科会诊，考虑为中枢神经系统GVHD累及视神经，导致视神经脱髓鞘改变从而造成视力丧失。患儿此次发病过程中没有发热、咳嗽咳痰、胸闷憋气、血氧饱和度下降等呼吸道感染的表现，肺部影像学出现新发的斑片状阴影，考虑可能同样是GVHD相关的肺部表现。

治疗

予大剂量类固醇激素甲基强的松龙（起始剂量20mg/kg）联合丙种球蛋白（0.4g/kg）冲击治疗后激素逐渐减量做维持治疗。患儿治疗第3天视力逐渐开始恢复，有光感；治疗第7天可以看清颜色，分辨形状；治疗第20天可以识别数字。在给予激素冲击治疗的过程中没有使用任何抗生素，多次复查胸部CT可见病灶逐渐吸收，故考虑肺部病变同样是GVHD的表现。

结果和随访

随访至今（移植后+1年9月余），患儿视力完全恢复正常，头颅、视神经及肺部影像学病变完全消失（见图1,2,3），原发病（-），病情稳定。

注：A:-1-5突发视力丧失时；B:-1-15激素冲击治疗10天后。C–E:分别是-1-29，-2-14,-4-11大剂量激素逐渐减量后多次复查头颅MRI提示病灶消失。

图1激素治疗前后头颅MRI病变变化情况

注：A:-1-5突发视力丧失时双侧视神经；B:-4-11双侧视神经病变消失。

图2激素治疗前后视神经MRI病变变化情况

注：A:-1-5突发视力丧失时的右肺病灶，随后未进行抗感染治疗；B:-1-13在激素冲击治疗过程中观察到肺部病变逐渐吸收；C:-4-11激素治疗后病灶完全消失。

图3激素治疗前后右肺CT病变变化情况（矢状面）

经验总结

异基因造血干细胞移植后中枢神经系统（CNS）并发症的病因有多种，包括感染、代谢异常、药物毒性、脑血管事件、EB病毒相关的淋巴增殖性疾病、血液病CNS复发、GVHD等。GVHD是异基因造血干细胞移植后的主要并发症之一，以CNS受累为主要表现的GVHD较少见。

年德国-奥地利-瑞士造血干细胞移植工作组联合德国-奥地利儿童造血干细胞移植工作组发表了异基因造血干细胞移植后cGVHD在神经系统表现的专家共识（见表1）。该共识明确了CNS-GVHD的3种表现形式：脑血管病、脱髓鞘病和免疫性脑炎。共识强调了临床表现和组织学病变之间的联系，需要通过临床、生物和影像学得出最后的明确诊断。

尽管文献中对人类CNS-GVHD的描述不多，但通过对CNS活检和尸检的分析表明，CNS可能是GVHD的靶器官。CNS-GVHD是一种罕见的、严重的异基因造血干细胞移植后的并发症，很难诊断。其治疗主要是应用免疫抑制剂，尤其是大剂量类固醇激素。尽管初始治疗都有效，但是CNS-GVHD仍然预后不良。强调早期诊断和治疗可以使疾病获得较好的转归。

此病例在突发双眼失明后，我们及早做出诊断并给予大剂量类固醇激素和丙球冲击治疗，使得该患儿颅内、视神经及肺部病变得以完全消失，视力也得到恢复。因此，CNS-GVHD的早诊断、早治疗对功能恢复至关重要。

参考文献：

[1]OliverGrauer,DanielWolff,HartmutBertz,etal.Neurologicalmanifestationsofchronicgraft-versus-hostdiseaseafterallogeneichaematopoieticstemcelltransplantation:reportfromtheConsensusConferenceonClinicalPracticeinchronicgraft-versus-hostdisease.BrainAJournalofNeurology,;:-.

作者简介

李智慧

医院副主任医师

有10余年的血液内科临床工作及实验室研究经验，先后在国内外学术期刊发表多篇学术论文。

擅长：白血病及噬血细胞综合征的诊断和治疗及异基因造血干细胞移植，对移植及其合并症的处理具有较丰富的经验。

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