白血病移植后复发,过继性细胞免疫疗法了解

　

白血病复发是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)失败的主要原因之一。移植后白血病一旦复发预后很差，目前治疗选择仍然有限。传统的治疗方法包括停用免疫抑制剂、化放疗和二次移植，随着供者淋巴细胞输注（DLI）技术和CAR-T细胞治疗的发展以及靶向药物的应用，复发的治疗选择依据患者的疾病种类、复发部位、复发时间、一般状况等更加个体化。下面简要介绍DLI技术和CAR-T在白血病复发治疗中的应用。

◆◆供者淋巴细胞输注◆◆

DLI为一种过继性细胞免疫疗法，将正常供者来源的外周血淋巴细胞输注患者体内以诱导移植物抗白血病(GVL)效应，继而清除患者体内残留的白血病细胞，用以防治移植后白血病复发。中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识推荐DLI为白血病移植后复发首选治疗模式。

DLI治疗移植后复发白血病可分为治疗性干预和预防性或抢先性干预。不过，治疗性DLI的疗效并不理想，且与治疗相关的并发症较多，需要寻找更为高效和特异性的挽救性治疗手段。

随着分子生物学技术的进步和对白血病预后分层的认识加深，目前移植后复发的干预更倾向于预防性或抢先性干预，即对于移植后高危复发可能（FCM+或MRD+）的患者采用预防性干预，对于移植后出现混合嵌合或供者嵌合率降低时给予抢先性干预，患者在低肿瘤负荷时接受DLI治疗的反应率更高。

DLI疗效肯定，对移植后复发的各种类型白血病均有效，但其安全性仍面临挑战，且影响了DLI的疗效。传统DLI主要面的问题有骨髓造血功能障碍，输注相关移植物抗宿主病（GVHD）和感染。为了减少DLI相关毒性，同时最大限度地保留DLI的移植物抗白血病GVL作用，许多学者尝试对传统DLI进行改良，主要包括G-CSF动员的外周血干细胞采集物输注结合DLI后应用短程免疫抑制剂，递增式输入和体外处理供者T细胞。

◆◆CAR-T治疗◆◆

CAR-T细胞治疗与DLI同属过继性免疫治疗，通过基因工程手段将T细胞嵌合了可结合肿瘤抗原的可变区单链和T细胞活化所需的共刺激信号激活区，对肿瘤细胞的杀伤绕过了抗原提呈阶段以及MHC的限制性，使其杀伤活性得到最大化，避免肿瘤细胞通过下调ＭＨＣ表达所导致的免疫逃逸。同时，蛋白类抗原和糖脂类抗原均可作为CAR-T细胞治疗的靶点，拓展了CAR-T治疗的范围。与DLI相比，CAR-T治疗具有缓解率高、起效快、并发症相对轻及开展条件要求相对低等特点。尤其对复发难治性急性Ｂ细胞白血病有非常高的缓解率，为此类患者的治疗开辟了新的治疗途径。

移植后复发的患者接受CAR-T治疗已经被证实具有较好的疗效，但目前仅限于复发难治性急性Ｂ淋巴细胞白血病。CAR-T治疗移植后复发的患者同样包括治疗性CAR-T以及抢先或预防性CAR-T。目前，应用CAR-T治疗移植复发的主要针对CD19靶点，且所有患者前期均已接受过DLI或化疗。预防性或抢先性CAR-T输注指对于高危复发的患者，移植后嵌合率降低或通过流式细胞技术、分子生物学技术等检测到与白血病相关的基因或分子学突变。抢先性输注CAR-T细胞以达到清除白血病细胞目的。

CAR-T治疗中的主要风险为细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，几乎没有GVHD风险，风险相对较低。同时CAR-T治疗的细胞来源广泛，包括自体、异体或第三方，细胞的种类包括T细胞、NK细胞、巨噬细胞等。

◆◆总结◆◆

DLI是目前移植后复发治疗的主要手段，但对于当前移植主体（急性髓细胞白血病或急性淋巴细胞白血病）复发后的治疗并不理想，尤其对急性淋巴细胞白血病。作为同是过继性免疫治疗的CAR-T细胞治疗，其本质是在原DLI治疗基础上实现了精准化和靶向性，临床观察发现其具有缓解率高、并发症相对可控等特点，尤其对B细胞性急性淋巴细胞白血病移植后复发，CAR-T可作为治疗的首选。

参考文献

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