急性B淋巴细胞白血病,不同年龄存在不同特

恶性肿瘤与青年人

国际肿瘤协会对青年的定义是：15-39岁。

这个年龄阶段介于儿童-中老年之间，无论是肿瘤的疾病谱、治疗方案和预后都有其特殊性。

SEER数据显示，青年人群高发肿瘤疾病谱如下：

肺癌15%、甲状腺癌14%、淋巴瘤12%、黑色素瘤12%以及女性的妇科肿瘤9%和男性的睾丸癌8%；

随后是脑肿瘤5%、大肠癌5%、白血病4%和肉瘤4%。

急性淋巴细胞白血病（ALL）好发于儿童和少年，中位发病年龄为15岁，超过一半的患者年龄20岁。

图片来源：SEER-

ALL的5年生存曲线与年龄呈明显负相关：

17岁时可以维持在75%，20岁48%，70岁15%，青年ALL患者预后呈现断崖式下降。

B-ALL中染色体异常与预后

B-ALL存在众多的染色体异常，在不同年龄段染色体异常表现不同。

ALL亚型

好发年龄(发生频率）

发生中位年龄

异常基因

预后

超二倍体（50染色体）

儿童（25%）

4岁

Ras，表观遗传修饰

好

亚二倍体（31-39）

成人（10%-15%）

47

IKZF2del，TP53mut

差

近单倍体（24-30）

所有年龄（3%）

5

Ras，IKZF3del

中等

ETV6-RUNX1

t（12；21）（p13；q22）

儿童（25%）

4

PAX5del，WHSC1mut

好

ETV6-RUNX1样

儿童（~3%）

3

ETV6,IKZF1

未知

DUX4重排

青年（~8%）

14

ERGdel，IKZF1del，Ras

好

KMT2A重排

婴儿（~90%）成人（~15%）

40

Ras

差

硼替佐米和DOT1L抑制剂敏感

TCF3-PBX1

t（1；19）（q23；p13）

儿童（~5%）成人（罕见）

8

-

好

易中枢复发

ZNF重排

青年（~5%）

15

表观遗传修饰，Ras

中等

MEF2D重排

青年（~7%）

14

Ras

中等

HDAC抑制剂敏感

NUTM1重排

儿童（1%）

3

未知

好

TCF3-HLF

t（17；19）（q22；p13）

所有年龄罕见（1%）

15

TCF3mut,PAX5del,Ras

极差

Bcl-2抑制剂敏感

PAX5alt

儿童（~11%）

10

PAX5

中等

PAX5P80R

成人（~4%）

22

信号通路

未确定

BCL2/MYC重排

青年和成人（~3%）

48

未知

差

Ph样

青年（25%-30%）

21

多种激酶，IKZF1del和mut，CDKN2A/Bdel

差

TKI治疗

BCR-ABL1

t（9；22）（q34；q11.2）

儿童（5%），成人高发（40%-50%）

40-45

IKZF1del和mut，CDKN2A/Bdel

差

TKI可改善

B-ALL中的亚型

-Ph样ALL：有希望的靶向治疗

Ph样（bcr-abl1样）ALL是一种高危亚型，具有类似于Ph阳性ALL的基因表达特征，但缺少bcr-abl1融合基因。年修订的WHO急性白血病分类将此型纳入B-ALL中。

特征是重排、拷贝数改变和激活酪氨酸激酶受体信号通路的突变，根据激活的激酶和信号通路不同，还可以继续划分亚型，包括：CRLF2,ABL家族融合基因,JAK2或者EPOR重排,JAK-STAT通路异常活化，Ras信号通路，还有少见的如FLT3,FGFR1,NTRK3等等。

每个亚型的好发年龄有所差异，特别是CRLF2重排，其中IGH-CRLF2约占青年和成人Ph样ALL的一般以上，而ABL家族融合基因在儿童ALL更为常见。

与Ph阳性ALL相似，Ph样ALL的发病率同样随着年龄的增长而增加，儿童占10%-15%，成人20%，青年时期达到高峰25%-30%。常规化疗效果不佳，有相当高的治疗失败率和复发率，儿童患者、青年患者和成人患者的5年生存率分别为73%、66%和26%。

建议化疗联合TKI抑制剂（达沙替尼）或JAK2抑制剂（ruxolitinib）等靶向药物来改善预后。

-ETV6-RUNX1样ALL

此型CD27阳性表达，CD44弱表达或者阴性，类似于ETV6-RUNX1ALL，但缺乏ETV6-RUNX1融合基因表达。该亚型存在ETV6，IKZF1或TCF3三种基因异常，提示发病机制与淋巴细胞发育过程的调控下调有关，此亚型仅发生在儿童ALL患者（~3%），对预后影响尚不清楚。

-DUX4重排亚型

此亚型CD2阳性表达，转录因子DUX4和ERG调控下调。DUX4重排发生率约为5%-10%，青年人群ALL发生率稍高，预后良好，即使患者同时存在其他不良基因突变，如IKZF1缺失。

-新的转录因子MEF2D和ZNF亚型

MEF2D重排的ALL免疫表型为CD10阴性和CD38阳性，预后中等-差，这种重排导致了组蛋白脱乙酰基酶9的过度表达，这可以通过组蛋白脱乙酰基酶抑制剂进行治疗。

ZNF重排ALL常伴有髓系标记CD13和/或CD33阳性，部分B淋巴细胞/髓系混合型急性白血病也存在ZNF重排，提示早期造血祖细胞的转化具有多谱系潜能，ZNF重排儿童ALL患者表现为中等预后。

MEF2D和ZNF重排分别占儿童ALL的~4%和~5%，而青年ALL患者发生率升高至7%和10%。

-IGH重排亚型

包括CRLF2,CEBP家族成员和ID4在内的伴侣蛋白重排，在青年和成人ALL发生率高（约10%），预后不佳。

还有一种特殊pre-B免疫表型，IGH重排为Bcl2、Myc和/或Bcl6（BCL2/MYC）,主要发生在成人ALL中（中位年龄48.5岁），预后极差，类似于淋巴瘤中的双重打击/三重打击淋巴瘤。

-NUTM1重排亚型

约占1%的儿童ALL（中位年龄3岁），提示预后良好，此型如果涉及到BRD9基因，则可以尝试用bromodomain抑制剂治疗。

-PAX5驱动子的亚型

PAX5是一种肿瘤抑制因子，1/3的B-ALL存在PAX5杂合子缺失或者功能缺失突变，在小鼠模型中，PAX5杂合子与JAK-STAT信号通路的协同激活，可以促使B-ALL的发育。

目前确定了2个PAX5亚型，其一是PAX5alt，包括各种PAX5重排、序列突变和内部基因扩增，在儿童和青年ALL中发生率高（10%），另一种是PAX5P80R突变，发生率随着年龄而增高，成人ALL中约5%，预后意义尚不清楚。

一些动物试验模型提示PAX5基因在调控B淋巴细胞分化和白血病始动机制中起了关键作用。

B-ALL的复发问题

20%的儿童和30%-60%成人B-ALL最终会疾病复发，一旦复发则预后极差。

儿童ALL复发是通常伴随新的染色体异常或者在诊断时即存在的少量克隆损伤的扩增。在复发中常伴有编码表观遗传调控因子和染色质修饰因子的基因突变，这些突变事件可直接影响再次治疗的效果，例如转录激活因子和乙酰转移酶CREBBP突变发生率高达20%，导致糖皮质激素耐药；核苷酸酶催化酶II（NT5C2）的突变发生导致嘌呤类似物耐药等等。

青年和成人ALL高发的遗传学亚型，如Ph样亚型、低二倍体和IGH重排亚型等等，本身在发病时就预后不佳，复发时是否还会出现新的继发性克隆变化尚未完全确定。

ALL复发后的主要治疗手段是异基因造血干细胞移植，随着新的免疫治疗的进展，包括CD19/CD3双特异性抗体Blinatumomab，抗CD22抗体InotuzumabOzagamicin和CAR-T治疗作为移植的桥接方案。

要改善青年ALL生存，需要：

从基因角度了解其生物学的独特性

治疗方案的制定类似儿童白血病多药联合、密集和强化方案，并尝试新的靶向药物

建立完善的微小残留病变（MRD）的检测手段，以评估预后

参考文献ASH：GeneticsandprognosisofALLinchildrenvsadults

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