如何降低移植后GVHD的发生

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性较强、生存率较低的急性白血病，通常可以采用异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）等治疗手段。但是，移植物抗宿主病（GVHD）的发生是导致移植后死亡的主要原因之一，现在研究发现常规GVHD预防中加入抗胸腺细胞球蛋白（ATG）可以显著降低移植后GVHD的发生。本文将通过分享一例同胞全合造血干细胞移植治疗难治AML的诊治体会，为大家提供参考。

（此病例由医院血液内科梁钊医生提供，相关内容仅代表个人观点）

点评专家介绍

贺艳杰教授

医院血液科副主任

广东省杰出青年医学人才

医院学会生物治疗学专业委员会委员

医院学会血液病精准诊疗专业委员会青年委员

广东省女医师协会血液病学专业委员会常务委员

广东省免疫学会血液免疫学专业委员会委员

广东省医师协会血液科医师分会造血干细胞移植及细胞免疫治疗专业组委员

广州市医学会血液学分会委员

从事血液专业工作十余年，擅长骨髓增生异常综合征、白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液系统疾病诊疗，在造血干细胞移植、分子靶向治疗及肿瘤生物治疗领域积累了丰富的经验。主要研究方向为血液恶性肿瘤生物治疗及耐药的临床与基础研究。主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省科技计划各1项，作为主要成员参与国家自然科学基金等国家及省市级课题十余项，发表学术论文30余篇，参与申请专利4项。

病例作者介绍

梁钊医师

血液内科主治医师、医学博士

广东省胸部疾病学会弥漫性实质性肺疾病多学科诊疗专业委员会委员

广东省医师协会血液科医师分会第二届委员会青年医师专业组委员

擅长急慢性白血病、恶性血液病、非恶性血液病、造血干细胞移植、重型再生障碍性贫血、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征的治疗。

01病例简介

患者女性，35岁。

02病史回顾

主诉：诊断为「急性髓系白血病」3月余。

现病史：患者3月余（年7月）前因头晕乏力医院，查血常规WBC0.8×/L，HB60g/L，PLT×/L。髂后骨髓涂片提示原幼稚细胞占3%，可见Auer小体，符合MDS骨髓象。胸骨骨髓涂片提示：可见22%原幼稚细胞，符合急性髓系白血病形态。AML高频基因筛查提示DNMT3A基因、IDH1基因、NPM1基因突变。染色体未见可分裂相。免疫分型符合AML免疫表型。7月24日给予患者D-CAG方案化疗，化疗后于8月20日复查骨髓提示原幼稚细胞占6%。8月28日再次给予患者D-CAG治疗，10月9日复查骨髓原幼稚细胞占37%。今为求进一步治疗收住我院。

查体：胸骨压痛（+）。全身浅表淋巴结不大，肝脾不大。

辅助检查：

血常规：WBC0.34×/L、PLT40×/L、RBC1.88×/L、HGB55g/L。

髂后骨髓细胞学：外院诊断急性髓系白血病治疗后，骨髓增生极度减低，原始幼稚细胞占8.0%。

骨髓流式细胞学：（骨髓）以CD45/SSC设门分析，原始区域细胞群约占有核细胞的6.33%，表达HLA-DR、CD13、CD33、CD38、CD、CD，不表达CD7、CD10、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD34、CD56、CD64，考虑髓系原始细胞，比例增高。

AML/MDS基因突变：DNMT3A/IDH1/NPM1突变。

03入院诊断

难治性AML(不排除MDS转化，伴DNMT3A/IDH1/NPM1突变)

04诊疗经过

患者入院后进一步完善相关辅助检查，CT提示左肺感染。血小板抗体、群体反应性抗体筛查结果示：血小板抗体检测（-），群体反应抗体（+）。髂后骨髓涂片提示骨髓造血组织增生极度低下，网状纤维MF-0。

给予经验性抗真菌、抗细菌治疗，同时积极寻找病原菌。抗感染治疗1月后，患者肺部感染明显好转。

12月19日复查血常规：WBC0.72×/L，HB95G/L，PLT91×/L。骨髓涂片提示骨髓增生轻度减低，原幼稚细胞占9.0%。患者骨髓增生度差，再化疗骨髓抑制期长，继发各种感染风险高。详细与患者及其家属沟通后，行妹供姐同胞全合造血干细胞移植（MSD-HSCT）。给予地西他滨+：白舒非+环磷酰胺预处理，输注干细胞的量：PBMNC8.9×/kg,CD34+细胞9.3×/kg。并给予ATG+环孢素+吗替麦考酚酯方案预防GVHD。

患者移植后+11天粒系植入，+15天巨核系植入。移植后MRD转阴，PCR监测突变基因转阴。移植后仅出现I度皮肤型GVHD，治疗后好转。移植后2月复查STR-PCR提示完全植入。

05专家解析

●MDS转化AML治疗要点有什么？

骨髓增生异常综合征（MDS）是造血干细胞克隆性疾病，以无效造血、外周血细胞减少和高风险向急性髓系白血病（AML）转化为特征[1]。大约30%病例转变成急性白血病，尤其是高危MDS患者，一旦进展为AML后一般很难治愈，并且预后差，这类疾病称为继发性急性髓系白血病（sAML或MDS/AML）。转化AML患者大多数对化疗药物不敏感，疗效差，化疗后骨髓抑制期较长，易合并重症感染。目前，唯一可能治愈的方法是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。在治疗时，要综合考虑患者一般状况、疗效评估及合并症，尽快行allo-HSCT，为患者争取治愈的机会。

●难治性白血病移植时机如何选择？

1.经典方案诱导化疗2个疗程未获完全缓解的初诊病例，2.第一次完全缓解后6个月内复发者（早期复发），3.第一次完全缓解后6个月后复发、经正规诱导化疗失败者（晚期复发），4.2次以上或多次复发者。凡是上述条件之一者即可诊断为难治性AML。该患者初诊时三系减少，根据骨髓穿刺及活检结果诊断AML（伴DNMT3A/IDH1/NPM1突变，不排除MDS转化可能）。在治疗过程中，患者接受两个疗程化疗后未获得CR，符合难治性AML，同时患者化疗后骨髓抑制期长，合并重症肺部感染，预后极差。对于难治复发患者来讲，大剂量化疗无法有效彻底清除白血病细胞，而患者经过多次化疗后耐受性较差，达到CR及MRD阴性的可能性很小，生存期短。因此根据中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识推荐[2]，符合移植要求并具备条件的情况下，对于化疗后未达到CR的难治性AML患者，可选择挽救性allo-HSCT。

●同胞全合造血干细胞移植后免疫治疗药物的如何选择？

同胞全合造血干细胞移植是Allo-HSCT的最优选择，而GVHD的发生是导致移植后死亡的主要原因之一。因此，在移植方案中，GVHD的预防非常重要。年黄晓军教授团队发表的研究成果（T-MORE研究）[3]证实，在HLA配型同胞供者移植（MSDT）过程中使用小剂量ATG，联合CsA+MTX+MMF，能够显著降低恶性血液肿瘤患者急性/慢性GVHD的发生率。研究结果显示：在常规GVHD预防中加入ATG可使患者2～4级aGVHD的发生率从27.0%降至13.7%。此外，ATG的加入也降低了慢性GVHD的发病率，而不会增加复发率和感染率。研究成果可能支持ATG在MSDT中的应用，促进临床探索MSDT更新的优化方案。

06小结

allo-HSCT是治疗多种恶性血液病最有效的方法，是难治性AML唯一可能治愈的方法。而GVHD是allo-HSCT后进展和死亡的主要原因，在接受MSDT治疗的患者中，在常规GVHD预防方案中添加ATG可以显著减少2～4级aGVHD和cGVHD的发生，且不会影响患者累积复发率（CIR）或无复发死亡率（NRM），进一步改善血液系统恶性肿瘤患者的预后提供了优化策略。

参考文献

[1].中华医学会血液学分会.骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识（年版）.中华血液学杂志;35(11):-.

[2].中华医学会血液学分会干细胞应用学组.中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识（I）—适用症、预处理方案及供者选择（年版）.中华血液学杂志;35(8).

[3].ChangYJ,WuDP,LaiYR,LiuQF,SunYQ,HuJ,etal.AntithymocyteGlobulinforMatchedSiblingDonorTransplantationinPatientsWithHematologicMalignancies:AMulticenter,Open-Label,RandomizedControlledStudy.JClinOncol;38(29):-.

审批编号:MAT-CN--1.0-04/

内容策划：钱雨馨

内容审核：马森

图片来源：站酷海洛

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