文献解读未经颅脑照射治疗的儿童急性淋巴细

关键点

1、孤立性CNS复发与男性、B-ALL中BCR-ABL1融合、T-ALL中高白细胞计数有关

2、前期地塞米松治疗，延迟的鞘内初始治疗，麻醉以及脑脊液流式细胞术检查可减少CNS复发

摘要

为了确定儿童急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者中枢神经系统控制的预后因素，我们分析了年至年间接受中国小儿肿瘤专业委员会（CCCG）-ALL-方案治疗的名连续患者的结局。该方案的特点是在常规缓解诱导之前进行地塞米松前期治疗，随后根据风险导向进行治疗，包括未经预防性颅脑照射的16至22次三联鞘内治疗。5年无事件生存率为80.3％（95％CI，78.9％-81.7％），总生存率为91.1％（95％CI，90.1％-92.1％）。孤立性CNS复发的累积风险为1.9％（95％CI，1.5％-2.3％），任何CNS复发累积风险为2.7％（95％CI，2.2％-3.2％）。B-ALL患者的孤立性CNS复发率显著低于T-ALL患者（1.6％;95％CI，1.2％-2.0％vs4.6％;95％CI2.9％-6.3％;P0.）。孤立性CNS复发的独立危险因素包括男性（危险比[HR]，1.8；95％CI，1.1％-3.0％；P=0.03），B-ALL中存在BCR-ABL1融合（HR，3.8；95％CI，2.0％-7.3％;P0.），T-ALL中白细胞计数≥50×/L（HR，4.3;95％CI，1.5％-12.2％;P=0.）。孤立性CNS复发显著降低与鞘内治疗期间使用全凭静脉麻醉（HR，0.2；95％CI，0.04％-0.7％；P=0.02）和B-ALL患者脑脊液流式细胞术检查（HR，0.2；95％CI，0.06％-0.6％；P=0.）有关。前期地塞米松治疗，延迟鞘内治疗，鞘内治疗期间使用全静脉麻醉以及脑脊液流式细胞术检查，可能会改善儿童ALL的中枢神经系统控制。

前言

在高收入国家，儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的5年无事件生存率和总生存率现已分别超过80％和90％，目前科学家们的研究重点不仅在提高治愈率上，还在提高患者的生活质量上。为了减少儿童ALL幸存者最严重的后遗症即神经毒性和第二次恶性肿瘤，许多现代方案已在很大程度上或完全省略了预防性颅脑放疗的使用，而依赖于风险适应性的系统的和鞘内治疗中枢神经系统（CNS）白血病。在目前风险导向的方案中，无预防性颅脑放疗并没有影响中枢神经系统白血病的控制，孤立性CNS复发率为1.3％-2.7％，来自10个协作研究组数据的荟萃分析表明，这并未对总体存活率或任何复发的累积风险产生不利影响。St.JudeTotalTherapyStudy16对携带TCF3-PBX1融合基因，非洲血统、任何中枢神经系统受累（包括CNS2，CNS3）或诊断时创伤性腰椎穿刺的患者加强了早期鞘内治疗，在之前未进行颅骨放疗的TotalTherapyStudy15中，患者的以上特征与增加的CNS复发相关。但是，TotalTherapyStudy16中，仍有1.3％的患者发生了孤立性CNS复发。此外，额外的鞘内治疗增加了全静脉麻醉的暴露量和持续时间，可能会影响患者的神经认知功能。因此，通过在不使用颅骨放疗的当代方案中确定与CNS复发相关的因素来控制CNS复发的研究很有必要，期望能研究出可进一步改善风险导向治疗的措施，特别是对于在资源有限的国家接受治疗的患者。

因此，我们分析了最近完成的中国小儿肿瘤专业委员会ALL-方案（CCCG-ALL-）中的数据，该方案完全省略了预防性颅脑放疗，并纳入了所有连续患者，未排除任何高危组患者。治疗方案基于TotalTherapyStudies15和TotalTherapyStudies16，并根据上海儿童医学中心的一项针对中国患者的药物耐受性试验进行了修改。由于创伤性腰椎穿刺增加了CNS复发风险，因此需要额外的鞘内治疗，缺乏全凭静脉麻醉资源的机构则优化了治疗流程，在初期鞘内治疗和常规缓解诱导治疗之前，我们使用地塞米松前期治疗4至5天，以减少血液和CNS中的白血病细胞。这项迄今为止最大的儿童ALL临床试验的结果提出了一些可能有助于改善CNS防控的措施，特别是对于在资源有限国家治疗的患者。

患者和方法

参与者

CCCG-ALL-是一项前瞻性、多机构的临床试验，涉及20医院/医疗中心。符合条件的为0至18岁，年1月至年12月之间确诊为ALL患者。所有患者均接受了风险分层和微小残留（MRD）指导的治疗。该研究得到每个参与中心的机构审查委员会的批准，并征得了患者父母，监护人或患者的知情同意。

诊断与分组

ALL的诊断基于白血病细胞的形态，免疫表型和遗传特征，骨髓MRD通过流式细胞术检测。脑脊液中白血病细胞的检测是基于常规细胞学，但在两个中心是流式细胞术分析。

表1危险度分组标准

研究设计和结果

这项研究的目的是评估在不进行预防性颅脑照射的风险导向治疗的情况下影响CNS控制的临床和生物学特征、治疗或诊断方法。这项研究的主要终点是孤立性CNS复发，次要终点是无事件生存，总体生存和任何中枢神经系统复发。

治疗

每天以6mg/m2的地塞米松进行前期治疗4天；白细胞计数≥50x/L的患者最初以3mg/m2的剂量多一天的地塞米松治疗，以降低发生肿瘤溶解综合征的风险。随后的缓解诱导包括泼尼松，长春新碱，柔红霉素和pegaspargase（第5-28天），然后是环磷酰胺，巯基嘌呤和阿糖胞苷（第29-35天）。在缓解诱导的第19天，MRD≥1％的B-ALL患者和所有T-ALL患者接受环磷酰胺，阿糖胞苷，巯基嘌呤，长春新碱和pegaspargase的额外早期强化治疗（第50-57天）。BCR-ABL1抑制剂在地塞米松治疗开始后使用，并一直持续到BCR-ABL1阳性ALL患者的治疗结束。根据高危人群和CNS状况，在诱导期间进行三联鞘内注射治疗3至6次。

诱导完成后（第46至49天），每两周开始用大剂量甲氨蝶呤和鞘内三联疗法进行巩固治疗，每天服用巯基嘌呤4个疗程。低危ALL患者的缓解后持续治疗(第16-53周)包括每日巯嘌呤和每周甲氨蝶呤，间断给予地塞米松+长春新碱鞘内三联治疗(每3-4周一次)和两次减量治疗。对于中/高危ALL患者，每3周补充一次pegaspargase和柔红霉素。对于低危ALL患者，其后的持续治疗包括第54周至第周的每日巯基嘌呤和每周甲氨蝶呤，第8周接受或不接受地塞米松加长春新碱的脉冲治疗。每隔8周，再用一对环磷酰胺和阿糖胞苷替代氨甲蝶呤和巯基嘌呤，然后休息一周。

每天服用巯基嘌呤和每周一次甲氨蝶呤治疗（第-周）。低危组接受16到19剂三联鞘内疗法，中/高危组接受19到22剂。都不接受预防性颅脑照射。同种异体移植或嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是缓解缓解期末期高危ALL和MRD≥1％的患者的治疗选择。

统计分析

无事件生存和总生存曲线根据Kaplan-Meier方法计算，并使用时序检验做对比。标准误差是根据Peto方法估算的。通过Kalbfleisch和Prentice的方法估算了任何复发或毒性相关死亡的累积发生率，并与Gray检验进行比较以解释竞争事件。复发的竞争事件包括缓解期间的死亡、第二恶性肿瘤、根据治疗医师的决定脱离治疗方案、放弃治疗和转院。缓解期间死亡的竞争事件包括任何复发、第二恶性肿瘤以及根据治疗医师的决定非原方案治疗。置信区间（CI）用大样本正态近似计算。

此报告的结果数据已于年7月31日更新。截止数据分析时，存活的例患者的中位随访时间为2.67年（IQR，1.52-3.85；范围0.01-5.57岁）；例患者随访时间为5年或更长。生存和竞争风险统计分析由R统计软件版本3.4.4完成。该试验已在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR-IPR-）。

结果

研究人群

年1月1日至年12月31日之间，该方案共入组例连续的新诊断为ALL的患者，其中37名患者由于被分配到了错误的风险组中没有分析。表2总结了名患者的临床特征。他们的诊断中位年龄为4.61岁（范围0.13–17.93岁），中位白细胞计数为9.66×/L（范围0.3至×/L）。根据例患者的MRD水平，我们对例患者的风险状态进行了重新分类：例患者从临时低危重新划分为中危，例从临时中危重新划分为高危（图1）。

表2基于不同临床及生物学特征的治疗结果

图1CONSORT流程图

治疗结果

例患者中，例（98.30％）进入了完全形态缓解（低危99.47％；中危98.33％；高危65.10％）。例诱导失败病例中，73例为致命感染导致；50例为难治性白血病；9例根据治疗医师的决定出组。例高危ALL患者中，31例（包括18例难治性白血病）接受了0.4至11.6个月（中位数为4.2个月）的同种异体移植，3例在诱导缓解后接受CAR-T治疗了0.8到10.9个月（中位数为4.6个月）。在这34例患者中，20例（包括2例接受CART细胞治疗）还存活，并且缓解了1.1至48.8个月（中位数为21.1个月）。

共例复发：血液学例，孤立性CNS例，孤立性睾丸27例，CNS合并血液学26例，血液学合并睾丸17例，4例淋巴结，2例眼部，1例肝脏和1例卵巢。9例患者发生第二恶性肿瘤：4例急性髓细胞性白血病；1例伯基特淋巴瘤；1例颅内肿瘤和3例朗格汉斯组织细胞增生症。缓解中有81例死亡：65例感染，3例胰腺炎，2例与移植相关的毒性反应，2例猝死，以及机械性肠梗阻，脑出血，心源性休克，肝静脉闭塞性疾病和急性肾衰竭各1例；4例原因不明。

孤立性CNS复发的5年累积风险为1.9％（95％CI，1.5％-2.3％）（图2）;任何CNS复发为2.7％（95％CI，2.2％-3.2％）;孤立的血液学复发率为10.4％（95％CI，9.3％-11.5％）;任何复发15.2％（95％CI，13.9％-16.5％）;缓解期间的死亡率为1.2％（0.9％-1.5％）。5年无事件生存的约为80.3％（95％CI，78.9％-81.7％），5年总生存率为91.1％（95％CI，90.1％-92.1％）。

图2由Kaplan-Meier、Kalbfleisch和Prentice评估的儿童急性淋巴细胞白血病结局（5年结果曲线）

临床和生物学因素对无事件生存的影响

表2显示了5年无事件生存和总生存情况。由于T-ALL患者的预后显著低于B-ALL患者，因此对其预后因素进行了单独分析。在多因素分析中，与B-ALL患者的不良无事件生存相关的独立因素是年龄≥10岁，男性，WBC≥50×/L，CNS2或CNS3状态，BCR-ABL1融合，KMT2A重排，第19天或第46天MRD0.01％；与预后良好结局相关的是超二倍体染色体50条、ETV6-RUNX1融合（表3）。在T-ALL患者中，与较低的无事件生存显著相关的因素是BCR-ABL1融合、第46天MRD≥0.1％。

表3B-ALL或T-ALL患者无事件生存的多变量分析

临床和生物学因素对无事件生存的影响

在20个参与机构中，临床实践各不相同，其中只有3家拥有在腰椎穿刺术中进行鞘内治疗期间提供完全凭静脉麻醉的资源，并且两家可利用流式细胞术而不是常规细胞学检查诊断性脑脊髓液是否存在白血病母细胞。全凭静脉麻醉的使用与较低的腰椎穿刺发生率相关（2.1％vs5.3％，P0.），而流式细胞术与较高的CNS2状态相关（7.0％vs0.6％，P0.；表3）。在各个机构中，孤立性CNS复发的5年累积风险（0％-6.6％）和任何CNS复发（0％-15.5％）也存在实质性差异。因此，我们在危险因素分析中包括了这两种临床程序。

表4根据有/没有全凭静脉麻醉的首次鞘内疗法、常规细胞学/流式细胞术分析进行的首次脑脊液检查的中枢神经系统状态分布

B-ALL患者的5年孤立性和任何CNS复发率均比T-ALL患者显著降低：1.6％（95％CI，1.2％-2.0％）vs4.6％（95％CI，2.9％-6.3％），P0.；2.4％（95％CI，1.9％-2.9％）vs5.7％（95％CI，3.8％-7.6％），P0.。与孤立性和任何CNS复发风险增加相关的独立因素包括男性，B-ALL中的BCR-ABL1融合以及T-ALL中白细胞计数≥50×/L（表5）。白细胞计数≥50×/L与B-ALL孤立性和任何CNS复发风险增加有关，但在多变量分析未显示独立的意义。加强鞘内治疗后，B-ALL或T-ALL中的CNS2、CNS3、外伤性腰椎穿刺与孤立性或任何CNS复发无关。

表5根据B-ALL或T-ALL患者的特定临床和生物学特征，发生孤立性或任何中CNS复发的累积风险

临床和生物学因素对CNS复发的影响

在20个参与机构中，临床实践各不相同，其中只有3家拥有在腰椎穿刺术中进行鞘内治疗期间提供完全凭静脉麻醉的资源，并且两家可利用流式细胞术而不是常规细胞学检查诊断性脑脊髓液是否存在白血病母细胞。全凭静脉麻醉的使用与较低的腰椎穿刺发生率相关（2.1％vs5.3％，P0.），而流式细胞术与较高的CNS2状态相关（7.0％vs0.6％，P0.；表3）。在各个机构中，孤立性CNS复发的5年累积风险（0％-6.6％）和任何CNS复发（0％-15.5％）也存在实质性差异。因此，我们在危险因素分析中包括了这两种临床程序。

表4根据有/没有全凭静脉麻醉的首次鞘内疗法、常规细胞学/流式细胞术分析进行的首次脑脊液检查的中枢神经系统状态分布

表6依据诊断风险或年龄组治疗的主要毒副作用

讨论

l本研究中，孤立性CNS复发率为1.9％（95％CI，1.5％-2.3％），任何CNS复发为2.7％（95％CI，2.2％-3.2％），与其他主要合作研究组相当，其中一些采用预防性颅脑照射治疗CNS复发高危患者。在我们的临床试验中，针对中/高危患者的鞘内治疗次数（19-22）也与其他主要合作研究组的鞘内疗法（19-26）相当。

l尽管许多参与机构的资源有限，但我们将相对较好的CNS控制归因于地塞米松的前期治疗，该治疗可减少血液和CNS中的白血病细胞，以及延迟的鞘内治疗直至所有（或大部分）患者清除了循环中的原始细胞，从而减少了创伤性腰椎穿刺的后果。

l我们处于CNS2或CNS3状态的患者与其他研究小组相比，比例较低，分别为1.5％vs5.3％-42.1％（中位数，11％）和1.0％vs1％-5.7％（中位数，2.6％）。

l本研究中发现高白细胞、BCR-ABL1融合和T免疫表型是CNS复发的危险因素。我们最近的研究表明，达沙替尼对BCR–ABL1阳性ALL的疗效优于伊马替尼。在后续研究中，发现达沙替尼治疗和伊马替尼治疗的患者孤立性CNS复发率差异的差距变大了：3.8％（95％CI，0％-8.1％）vs12.2％（95％）CI，4.9％-19.5％；P=0.05）。

l本研究确定了两个因素也可改善预后，但需要额外的资源：流式细胞术检查诊断性脑脊液和鞘内治疗期间的全凭静脉麻醉。

l基于回顾性分析发现，在鞘内治疗期间全凭静脉麻醉的患者中，创伤性腰椎穿刺、孤立性CNS复发和任何CNS复发的发生率低于未进行鞘内治疗的患者。

l本研究中，男性患者的孤立性CNS和任何CNS复发率比女性高，主要是在未接受全凭静脉麻醉的B-ALL患者中：分别为2.2％（95％CI，1.6％-2.8％）vs1.2％（95％CI，0.7％-1.7％;P=0.02）;3.3％（95％CI，2.5％-4.1％）vs1.5％（95％CI，0.9％-2.1％；P0.）。

l本研究中，CNS2、CNS3和创伤性腰椎穿刺与CNS复发风险无关，这可能是因为相关状态的患者接受了更深入的鞘内治疗。

l本临床试验的治疗耐受性相对较好，缓解期间累积死亡风险仅为1.2％。其他主要副作用发生率都较低，其中骨坏死的发生率非常低（0.4％），与日本最近的一项研究结果一致，这表明东亚人患此并发症的风险可能较低。

l最后，研究我们接受了鞘内高剂量甲氨蝶呤和地塞米松的强化治疗、没有进行颅骨照射的幸存者的神经认知功能将是非常有意义的。

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